SRT 1720 (SIRT1激活剂)

化学名

N-[2-[3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]quinoxaline-2-carboxamide;hydrochloride

简称

SRT 1720

别名

SRT1720; SRT 1720 Hydrochlorid; SRT-1720 xhydrochloride; SRT 1720 (Hydrochloride); SRT-1720;

中文名

－

化学式

C₂₅H₂₄N₇OSCl

分子量

506.02

CAS号

1001645-58-4

纯度

97.9%

溶剂/溶解度

Water <1mg/ml; DMSO 38mg/ml; Ethanol <1mg/ml

溶液配制

5mg加入0.99ml DMSO，或者每5.06mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC0267-10mM用DMSO配制。

产品描述

SRT1720是一种选择性的SIRT1激活剂，无细胞试验中EC50为0.16μM，对SIRT2和SIRT3的作用弱230倍以上。

信号通路

Epigenetics; DNA Damage

靶点

SIRT1

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IC50

0.16μM (EC50)

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体外研究

SRT1720抗最近的乙酰化酶同系物SIRT2 (EC1.5为37μM)和SIRT3 (EC1.5>300μM)的激活率达781%。SRT1720在氨基末端催化区的变构位点结合到SIRT1酶-肽底物复合物上，降低乙酰化底物的米氏常数值。用SRT1720处理一周后，饲喂的葡萄糖水平降低，处理三周后，饲喂的葡萄糖水平进一步降低，持续处理10周。Rosiglitazone激活PPARγ，已经用于治疗II型糖尿病；而与Rosiglitazone相比，在进行腹膜葡糖糖耐量试验时，用SRT1720处理导致葡萄糖明显降低。SRT1720对用无糖食物喂养的鼠没有作用效果，显示出药理学SIRT1的激活不会产生低血糖。与Rosiglitazone相似，用SRT1720处理4周，明显降低高胰岛素血症，使升高的胰岛素水平恢部分复正常SRT1720处理腓肠肌，通过测定柠檬酸合酶活性发现线粒体各项能力上升15%。高浓度 SRT1720 (15μM)诱导正常细胞活力轻微下降，约10-20%。SRT1720明显抑制VEGF依赖的MM细胞迁移。

体内研究

在DIO鼠中实施摄热量限制包括改善胰岛素敏感性，使葡萄糖和胰岛素水平维持正常，及提高线粒体能力后，可观察到SRT1720模拟一些功能。此外，在饮食导致的肥胖和遗传肥胖鼠中，SRT1720提高胰岛素敏感性，降低血浆葡萄糖及提高线粒体能力。因此，SRT1720是有前途的新型治疗剂，可用于治疗像II型糖尿病之类的疾病。与提高的葡萄糖耐量相一致,在SRT1720处理的fa/fa鼠中，维持血糖正常所需的葡萄糖注入率(GIR)大约为35%, 全部的葡萄糖处理效率提高大约为20%。SRT1720作用于动物肿瘤模型研究时，抑制多发性骨髓瘤生长。SRT1720提高Bortezomib或Dexamethasone的毒性。

临床实验

N/A

特征

N/A

酶活性检测实验

方法

在SIRT1 FP试验中，使用从p53序列中得到的含20个氨基酸的肽段(Ac-Glu-Glu-Lys(biotin)-Gly-Gln-Ser-Thr-Ser-Ser-His-Ser-Lys(Ac)-Nle-Ser-Thr-Glu-Gly-Lys(MR121或Tamra)-Glu-Glu-NH2)。肽段N端与生物素相连，C端用荧光标记修饰。监测酶活的反应是酶活偶联反应，步反应为SIRT1催化的脱乙酰反应，第二步反应为在新暴露的赖氨酸残基处进行胰蛋白酶催化的分裂。为了突出底物和产物的多种区别，加入链酶亲和素，反应终止。FP测试的敏感性可用来鉴定SRT1720。进行荧光偏振反应环境如下：0.5μM肽底物、150μM β NAD+、0-10nM SIRT1、25mM Tris-醋酸盐(pH为8)、137mM Na-Ac、2.7mM K-Ac、1mM Mg-Ac、0.05% Tween-20、0.1% Pluronic F127、10mM CaCl2、5mM DTT、0.025% BSA及0.15mM烟碱。反应在37℃温育，加入烟碱终止反应，加入胰蛋白酶分裂脱乙酰底物。加入链酶亲和素在37℃温育。在650nM和680nm处测定荧光偏振。

细胞实验

细胞系

人类血管内皮细胞(HUVECs)

浓度

5μM

处理时间

2h

方法

使用Transwell迁移实验测定迁移率。通过基底膜的毛细血管样管结构形成试剂盒检测体外血管生成。用于内皮血管生成实验，从Clonetics获得的人类血管内皮细胞(HUVEC)，保存在含5% FBS的内皮细胞生长培养基中。使用台盼蓝拒染法测定HUVEC细胞活力，观察到用SRT1720处理的细胞死亡率小于5%。

动物实验

动物模型

携带MM.1S细胞的Chase-SCID鼠

配制

20% PEG400、0.5% Tween-80、79.5%去离子水

剂量

200mg/kg

给药方式

口服处理

产品编号

产品名称

包装

SC0267-10mM

SRT 1720 (SIRT1激活剂)

10mM×0.2ml

SC0267-5mg

SRT 1720 (SIRT1激活剂)

5mg

SC0267-25mg

SRT 1720 (SIRT1激活剂)

25mg

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说明书

1份