Tariquidar (P-gp抑制剂)

化学名

(1R,4S,5E,5'R,6'R,7E,10S,11R,12S,14R,15S,16S, 18R,19S,20R,21E,25S,26R,27S,29S)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2S)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione

简称

Tariquidar

别名

XR9576, XR 9576, UNII-J58862DTVD, CHEMBL348475

中文名

N/A

化学式

C₃₈H₃₈N₄O₆

分子量

646.73

CAS号

206873-63-4

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO52mg/ml; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入0.77ml DMSO，或者每6.47mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF9092-10mM用DMSO配制。

产品描述

Tariquidar是一种有效的，选择性的，非竞争性P-glycoprotein抑制剂，在CHrB30细胞系中Kd为5.1nM，作用于MDR细胞系逆转耐药性。Phase 3。

信号通路

Transmembrane Transporters; Neuronal Signaling

靶点

P-gp

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IC50

5.1nM(Kd)

－

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－

－

体外研究

Tariquidar高亲和力结合到P-gp，Bmax为275pM/mg。Tariquidar与P-gp底物Vinblastine和Paclitaxel非竞争性地相互作用。Tariquidar作用于CHrB30细胞，增加这些细胞毒素的稳态积累，达到非P-gp表达的AuxB1细胞中观察的水平，EC50为487nM。Tariquidar可以抑制P-gp的对Vanadate敏感的ATPase活性，抑制达60-70%，有效IC50值为43nM。Tariquidar高浓度时，可以抑制其他耐药机制。1μM Tariquidar在体外，可以废除ABCG2(BCRP)介导的Camptothecins耐药性。Tariquidar增强几种药物的细胞毒性，包括Doxorubicin、Paclitaxel、Etoposide和Vincristine。处理具有内在耐药性的小鼠结肠癌细胞系MC26，Doxorubicin比0.1μM Tariquidar(36 vs 7nM)的IC50值低5倍。处理具有获得性化疗抗性的小鼠乳腺癌，人类小细胞肺癌和和人类卵巢癌细胞系(EMT6/AR1.0，H69/LX4和2780 AD)，Doxorubicin比0.1μM Tariquidar的IC50值低22-150倍。从培养系统除去Tariquidar后，P-gp的抑制作用持续23小时。Tariquidar恢复Doxorubicin和Vinblastine作用于MCF7WT乳腺癌细胞系衍生的多细胞肿瘤球体模型的细胞毒性。

体内研究

Tariquidar(2-8mg/kg 口服处理)显著增强Doxorubicin(5mg/kg，静脉注射)处理MC26小鼠结肠癌的抗肿瘤活性。Tariquidar和XR9576(6-12mg/kg 口服处理)合用共处理人类移植瘤，完全恢复Paclitaxel、Etoposide和Vincristine作用于两个高度抗MDR的人类移植瘤(2780AD，H69/LX4)的抗肿瘤活性。

临床实验

N/A

特征

N/A

酶活性检测实验

方法

AuxB1和CHrB30细胞在12孔(24mM)组织培养皿中生长至汇合，测量[³H]-Vinblastine的稳态积累。加入0.1μCi [³H]-Vinblastine和未标记的Vinblastine开始累积，终浓度为100nM。使用 0.1μCi [³H]-Paclitaxel和未标记的药物测量[³H]-Paclitaxel的累积，终浓度为1μM。细胞在37℃下5% CO₂环境中温育60分钟，达到稳态，反应体积为1ml。在10-9-10-6M浓度范围内调查调节剂XR9576对[³H]-配体累积的影响。DMSO储存液中加入调节剂，最终溶剂浓度为0.2% (v/v)。细胞收集后，通过液体闪烁计数和归一化细胞蛋白质含量测量累计的药物。

细胞实验

细胞系

小鼠乳腺癌细胞系MDR EMT6/AR1.0

浓度

~100nM Tariquidar

处理时间

4天

方法

细胞按每孔800个接种在含100μl培养基的96孔板中，在37℃下温育4小时。随后加入不同浓度的调节剂或溶剂对照(50μl/孔)，再温育1小时，加入细胞毒性药物。加入细胞毒性药物(50μl)，每孔按一式四份得到终浓度的范围。再温育4天，通过Sulforhodamine B实验测评贴壁细胞的细胞增殖。

动物实验

动物模型

携带结肠癌移植瘤MC26的小鼠

配制

5% (w/v) D-(1)-血糖(葡萄糖)溶液

剂量

8mg/kg

给药方式

Tariquidar(口服处理)和Doxorubicin(5mg/kg，静脉注射)共处理

产品编号

产品名称

包装

SF9092-10mM

Tariquidar (P-gp抑制剂)

10mM×0.2ml

SF9092-5mg

Tariquidar (P-gp抑制剂)

5mg

SF9092-25mg

Tariquidar (P-gp抑制剂)

25mg

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说明书

1份