TG101348 (JAK抑制剂)

化学名

N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide

简称

TG101348

别名

SAR302503, TG-101348, TG 101348, SAR-302503, SAR 302503

中文名

N/A

化学式

C₂₇H₃₆N₆O₃S

分子量

524.68

CAS号

936091-26-8

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO100mg/ml; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入0.95ml DMSO，或者每5.25mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SD4776-10mM用DMSO配制。

产品描述

Fedratinib (SAR302503, TG101348)是一种选择性JAK2抑制剂，在无细胞试验中IC50为3nM，作用于JAK2比作用于JAK1和JAK3选择性高35和334倍。Phase 2。

信号通路

JAK/STAT; Epigenetics; Angiogenesis; Stem Cells & Wnt

靶点

JAK2

JAK2 (V617F)

FLT3

RET

－

IC50

3nM

3nM

15nM

48nM

－

体外研究

TG-101348也显著抑制JAK2 V617F、Flt3和Ret，IC50分别为3nM、15nM和48nM。TG101348对密切相关的JAK3的IC50高300倍以上，对JAK1和TYK2家族抑制效果不强。TG101348抑制有JAK2V617F突变的人红细胞白血病细胞系，以及一种表达人JAK2V617F(的Ba/F3 JAK2V617F)鼠前B细胞系的增殖，IC50分别是305nM和270nM。G-101348也抑制亲本Ba/F3细胞的增殖至一般水平，IC50约为420nM。TG101348降低STAT5磷酸化的浓度和抑制细胞增殖所需的浓度一致。TG101348以剂量依赖的方式诱导HEL和JAK2V617F Ba/F3细胞的凋亡。TG101348在浓度高达10μM时对正常人真皮成纤维细胞没有促凋亡活性。TG101348降低GATA-1的表达，这和erythroid-skewing JAK2V617F+祖细胞分化有关，并且抑制STAT5和GATA S310的磷酸化。TG101348抑制HMC-1.1(KITV560G)细胞的增殖，活性低于HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G)细胞，IC50分别为740nM和407nM。

体内研究

TG101348有治疗JAK2V617F相关的骨髓增生性疾病(MPD)的潜力。在TG101348处理的动物中血细胞比容和白细胞计数有统计学显著减少，以剂量依赖性减少/消除髓外造血，至少在某些情况下，表现为衰减性骨髓纤维化，具有替代终点，包括减少/消除的JAK2V617F疾病负担，抑制内源性红细胞集落的形成相关，在体内抑制JAK-STAT信号转导。有没有明显的毒性并对T细胞数量无影响。TG101348(120mg/kg)口服显著抑制体内光伏红系祖细胞分化。

临床实验

N/A

特征

N/A

酶活性检测实验

方法

TG101348的IC50值使用Invitrogen公司的223激酶试剂盒测定，其中包括JAK2和JAK2V617F，或者Carna Biosciences的所有Janus激酶家族成员试剂盒，包括JAK1和TYK2。ATP浓度设定为激酶的Km值。

细胞实验

细胞系

EpoBa/F3 JAK2V617F，Ba/F3p210，HEL和K562细胞

浓度

溶解在DMSO中至终浓度约10μM

处理时间

72小时

方法

约2×10³细胞接种到微量滴定板的孔中，加入含指定浓度抑制剂的100μl RPMI-1640培养基。TG101348温育72小时，50μl XTT染料加入到每个孔中并孵育4小时，在CO₂培养箱中培养。有色甲臜产物用分光光度法在450nm处测定在650nm处校正。50%的抑制作用(IC50)的浓度用GraphPad Prism 4.0软件确定。所有的实验都重复3次，并且结果和未处理的细胞的生长做比较。EpoBa/F3 JAK2V617F，Ba/F3p210，HEL和K562细胞凋亡是用DMSO和TG101348浓度的增加诱导来确定。

动物实验

动物模型

C57BL/6小鼠静脉注射表达JAK2V617F的全骨髓

配制

溶解DMSO，生理盐水稀释

剂量

约120mg/kg

给药方式

口服，两天一次

产品编号

产品名称

包装

SD4776-10mM

TG101348 (JAK抑制剂)

10mM×0.2ml

SD4776-5mg

TG101348 (JAK抑制剂)

5mg

SD4776-25mg

TG101348 (JAK抑制剂)

25mg

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说明书

1份