TRAM-34 (Potassium Channel抑制剂)

化学名

N-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]-5-methoxy-9-oxo-10H-acridine-4-carboxamide

简称

TRAM-34

别名

Tram 34

中文名

N/A

化学式

C₂₂H₁₇ClN₂

分子量

344.84

CAS号

289905-88-0

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO4mg/ml warming; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入1.45ml DMSO，或者每3.45mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF9105-10mM用DMSO配制。

产品描述

TRAM-34是一种有效的，选择性的中电导Ca²⁺-activated K⁺ channel (IKCa1， KCa3.1)(钙激活的K+通道)抑制剂，Kd为20nM，比作用于其他离子通道选择性高200到1500倍，且不抑制细胞色素P450。

信号通路

Transmembrane Transporters

靶点

IKCa1 (KCa3.1)

－

－

－

－

IC50

20nM(Kd)

－

－

－

－

体外研究

与Clotrimazole不同，TRAM-34 选择性抑制IKCa1而不会阻断细胞色素P450酶(CYP3A4)。TRAM-34 有效抑制IKCa1转染的COS-7细胞中克隆的IKCa1通道，也抑制人类T淋巴细胞和T84细胞中的IKCad电流，Kd分别为20nM、25nM和22nM，比Clotrimazole更有效，Kd分别为70nM、100nM和90nM。TRAM-34比其他离子通道，如Kv、BKCad、SKCad、Na⁺、CRAC和Cl-通道选择性高200到1500倍。TRAM-34显著抑制anti-CD3抗体或PKC激活剂PMA和钙离子载体离子霉素诱导的人类T淋巴细胞激活，IC50分别为295-910nM和85-830nM。TRAM-34(5μM)不会抑制人类T淋巴细胞或一些细胞系的细胞活力。TRAM-34显著抑制EGF诱导的IKCa1上调和EGF刺激的A7r5增殖，IC50为8nM。TRAM-34处理抑制人类子宫内膜癌(EC)细胞增殖，且阻断EC细胞周期，使其停在G0/G1期。TRAM-34(1-30μM)抑制IKCa1通道，导致LNCaP和PC-3前列腺癌(PCa)细胞增殖受抑制，而不会导致凋亡，这种作用存在剂量依赖性，涉及p21Cip1提高和细胞周期停滞在G1期。

体内研究

TRAM-34按通道阻断剂量(0.5mg/kg/day)500-1000倍处理小鼠7天，没有毒性。TRAM-34每天按120mg/kg剂量处理球囊导管损伤(BCI)的大鼠模型，显著降低内膜增殖，降低~40%。与体外抑制EC细胞增殖的效果相一致，在体内TRAM-34按30μM 处理减慢HEC-1-A肿瘤的进展。

临床实验

N/A

特征

TRAM-34具有与Clotrimazole相似的疗效，但是缺乏其毒副作用。

酶活性检测实验

方法

克隆人类IKCa1，然后在COS-7细胞中表达。在膜片钳技术的全细胞中研究细胞。保持电位为280mV。内部移液管溶液含：145mM K⁺天冬氨酸，2mM MgCl₂，10mM Hepes，10mM K2EGTA和8.5mM CaCl₂ (1μM游离Ca²⁺)，pH 7.2，290-310 mOsm。为了降低COS-7细胞中氯离子通道的电流，使用Na⁺天冬氨酸Ringer作为外部溶液：160mM Na⁺天冬氨酸，4.5mM KCl，2mM CaCl₂，1mM MgCl₂，5mM Hepes，pH 7.4，290-310 mOsm。每隔10秒使用-120mV到40mV的200-ms电压斜率诱导COS-7细胞中的IKCa电流，且-80mV时TRAM-34降低的电导斜率用来衡量通道受抑制情况。

细胞实验

细胞系

人类T淋巴细胞，Jurkat E6-1，MEL，C2F3，CHO，COS-7，L929，ngP，nlF和RBL-2H3

浓度

溶于DMSO，终浓度为~10μM

处理时间

48小时

方法

使用TRAM-34处理细胞48小时。48小时后通过抽吸(悬浮细胞)或胰蛋白酶消化(粘附细胞)收集细胞，离心，再悬浮在0.5ml含1μg/ml碘化丙啶(PI)的PBS中，使用FACScan流式细胞仪测定红色荧光。每个样品中分析10⁴个细胞，通过测定PI摄取而测定死亡细胞百分数。

动物实验

动物模型

Sprague-Dawley大鼠

配制

在花生油中制备

剂量

120mg/kg/day

给药方式

皮下注射

产品编号

产品名称

包装

SF9105-10mM

TRAM-34 (Potassium Channel抑制剂)

10mM×0.2ml

SF9105-5mg

TRAM-34 (Potassium Channel抑制剂)

5mg

SF9105-25mg

TRAM-34 (Potassium Channel抑制剂)

25mg

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说明书

1份