VX745 (p38 MAPK抑制剂)

化学名

5-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2,4-difluorophenyl)sulfanylpyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one

简称

VX745

别名

VX-745, VX 745

中文名

N/A

化学式

C₁₉H₉Cl₂F₂N₃OS

分子量

436.26

CAS号

209410-46-8

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO15mg/ml; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入1.15ml DMSO，或者每4.36mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SD5964-10mM用DMSO配制。

产品描述

VX-745是一种有效的，选择性p38α抑制剂，IC50为10nM，比作用于p38β选择性高22倍，对p38γ没有抑制作用。

信号通路

MAPK

靶点

p38α

p38β

－

－

－

IC50

10nM

220nM

－

－

－

体外研究

VX-745选择性抑制p38α和p38β MAPK，IC50分别为10nM和220nM，但是对p38γ MAPK和其他激酶没有作用效果，IC50大于20μM。人类外周血管单核细胞(PBMC)实验中，VX-745抑制IL-1β和TNF时IC50分别为56和52nM。VX-745抑制IL-1和TNFα，诱导的IL-6和IL-8产生，且抑制LPS和IL-1β调节的COX-2合成。60nM-20μM VX-745作用于骨髓基质细胞(BMSCs)，抑制IL-6和VEGF分泌，不影响细胞的生存能力。VX-745作用于BMSCs也抑制TNF-α诱导的IL-6分泌。VX-745作用于BMSCs，通过MM细胞粘附到BMSCs，抑制MM细胞增殖和IL-6分泌，说明VX-745能抑制旁分泌MM细胞生长，且能克服细胞粘附相关耐药性。

体内研究

VX-745有效治疗鼠的佐剂性关节炎，ED50为5mg/kg。VX-745作用于佐剂性关节炎鼠，抑制骨重吸收达93%，抑制炎症发生达56%。VX-745作用于软骨诱导性关节炎，呈现剂量反应降低。2.5、5和10mg/kgVX-745作用于II型胶原诱导的关节炎鼠模型，与对照组相比，在炎症作用方面分别提高27%、31%和44%。此外，VX-745保护32-39%的骨骼和软骨。

临床实验

N/A

特征

VX-745是有效的，选择性p38α和p38β MAPK抑制剂。

酶活性检测实验

方法

通过光度偶联酶实验获得抑制p38α和p38β同系物的IC50值。在0.1M HEPES buffer[pH为7.5，包含10%甘油，10mM MgCl₂，2.5mM烯醇丙酮酸膦酸，200μM NADH，150μg/ml丙酮酸激酶，50μg/ml乳酸脱氢酶，及200μM EGF受体肽(KRELVEPLTPSGEAPNQALLR)]中，混合浓度的酶(15nM p38α或p38β)和溶于DMSO的VX-745在30℃下温育10分钟。加入100μM(p38α)和70μM ATP(p38β)反应开始。340nm处测定的吸光值随反应速率而降低。测定IC50值。

细胞实验

细胞系

人类骨髓基质细胞(BMSCs)和多发性骨髓瘤(MM)细胞

浓度

60nM-20μM，溶于DMSO。

处理时间

48小时

方法

BMSCs(每孔5×10⁴个细胞)或MM细胞(每孔3×10⁴个细胞)在96孔板上37℃下温育48小时。测定 [³H]-胸甘([³H]TdR)摄入率而测定DNA合成。细胞和[³H]TdR(每孔0.5μCi)在48小时培养期的最后8小时间进行脉冲处理。测定MTT染料吸光值而测定VX-745抑制MM细胞和BMSCs生长的效果。

动物实验

动物模型

II型胶原诱导的关节炎(CIA)鼠模型(DBA/1J)

配制

溶于100%聚乙二醇

剂量

2.5，5和10mg/kg

给药方式

口服饲喂，每天两次

产品编号

产品名称

包装

SD5964-10mM

VX745 (p38 MAPK抑制剂)

10mM×0.2ml

SD5964-5mg

VX745 (p38 MAPK抑制剂)

5mg

SD5964-25mg

VX745 (p38 MAPK抑制剂)

25mg

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说明书

1份