Brivanib alaninate (VEGFR抑制剂)

化学名

[(2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-yl] (2S)-2-aminopropanoate

简称

Brivanib alaninate

别名

BMS-582664, BMS 582664, Brivanib (alaninate), BMS582664

中文名

丙氨酸酯

化学式

C₂₂H₂₄FN₅O₄

分子量

441.46

CAS号

649735-63-7

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO88mg/ml; Ethanol88mg/ml

溶液配制

5mg加入1.13ml DMSO，或者每4.41mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF5436-10mM用DMSO配制。

产品描述

Brivanib Alaninate (BMS-582664)是BMS-540215的前体药物，是一种ATP竞争性的VEGFR2抑制剂，IC50为25nM。

信号通路

Protein Tyrosine Kinase; Angiogenesis

靶点

VEGFR2

Flk1

FGFR1

VEGFR1

－

IC50

25nM

89nM

148nM

380nM

－

体外研究

BMS-582664抑制VEGF和FGF刺激的HUVECs增殖，IC50分别为40nM和276nM。BMS-582664(2μM)作用于VEGF和bFGF刺激的SK-HEP1细胞和HepG-2细胞，显著抑制VEGFR-2、FGFR-1、ERK1/2和Akt的磷酸化，而BMS-582664单独作用于未经刺激的细胞，则对ERK1/2、Akt、VEGFR-2和FGFR-1的磷酸化水平没有影响。BMS-582664抑制CYP2C19、CYP3A4(BFC)和CYP3A4 (BzRes)，IC50分别为2.4μM、0.51μM和1.6μM。BMS-582664具有高的固态稳定性(在放置干燥剂的12周期间50℃下仅有0.3%降解)，在pH为6.5时也具有可观的液态稳定性。

体内研究

BMS-582664(50mg/kg)处理小鼠，AUC为136μM×hr，Cmax为41μM。BMS-582664(60mg/kg，口服)处理小鼠，迅速被吸收，Tmax为1小时，半衰期(t1/2)为2.7小时，平均滞留时间(MRT)为3.6小时。BMS-582664(25mg/kg)处理大鼠，AUC为13.4μM×hr，Cmax为6.4μM。BMS-582664处理携带H3396移植瘤的无胸腺小鼠，抑制肿瘤生长，按60mg/kg和90mg/kg剂量处理，肿瘤生长抑制率分别为85%和97%，这种作用存在剂量依赖性。BMS-582664按50mg/kg和100mg/kg剂量处理携带病患衍生的移植瘤06-0606的小鼠，抑制肿瘤生长速度分别为55%和13%。BMS-582664(60mg/kg，口服)作用于携带病患衍生的移植瘤06-0606的小鼠，显着降低肿瘤重量、促进细胞凋亡、降低微血管密度、抑制细胞增殖并下调细胞周期调控。BMS-582664处理携带L2987非小细胞肺癌移植瘤的无胸腺小鼠，抑制肿瘤生长，按80mg/kg和107mg/kg剂量处理，肿瘤生长抑制率分别为85%和97%，这种作用存在剂量依赖性。BMS-582664(100mg/kg)作用于两种携带移植瘤的小鼠模型，L2987和HCT116，抑制血管内皮细胞的新增长。

临床实验

N/A

特征

BMS-540215的丙氨酸前体药物。

酶活性检测实验

方法

VEGFR-2、Flk-1和FGFR-1激酶实验中，BMS-582664溶于DMSO，使用水/10% DMSO稀释到最终DMSO浓度为2%。激酶反应包含如下：8ng含GST标签的酶，75μg/ml底物，1μM ATP和0.04μCi [γ-33P]ATP，总反应体积为50μl(激酶 buffer: 20mM Tris，pH 7.0，25μg/ml BSA，1.5mM MnCl₂，0.5mM二硫苏糖醇)。反应在27℃下开始进行60分钟，加入预冷的三氯乙酸(TCA)终止反应，终浓度为15%。通过非线性回归分析测定激酶抑制百分数，数据表示为IC50。

细胞实验

细胞系

HUVECs细胞系

浓度

276nM

处理时间

72小时

方法

细胞按每孔2×10³个的密度生长在IV型胶原包被的96孔板中，孔中含100μl最低生长培养基和1.0%热灭活的胎牛血清，细胞生长在37℃/5% CO₂的环境下。24小时后，血清调整到10%，每孔加入不同稀释浓度的BMS-582664。48小时后，在20μl最低生长培养基 中加入0.5μCi [³H]胸甘，反应24小时。实验板在中冲洗一次。除去PBS后，胰蛋白酶加入到细胞中，随后使用自动收集器收集到玻璃纤维过滤器上。使用β-计数器测量氚的渗透率，绘制剂量反应曲线测定IC50值。

动物实验

动物模型

携带H3396移植瘤的无胸腺小鼠

配制

PEG 400：水(7:3)

剂量

90mg/kg

给药方式

口服

产品编号

产品名称

包装

SF5436-10mM

Brivanib alaninate (VEGFR抑制剂)

10mM×0.2ml

SF5436-5mg

Brivanib alaninate (VEGFR抑制剂)

5mg

SF5436-25mg

Brivanib alaninate (VEGFR抑制剂)

25mg

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说明书

1份