卡格列肽

Cagrilintide（卡格列肽）是一种在研的长效酰化胰淀素（Amylin）类似物，目前尚未作为单药获批上市。它的核心定位是作为司美格鲁肽的联合搭档，组成复方制剂 CagriSema，用于治疗肥胖症和2型糖尿病。

🧬 理化性质

• 分子式与分子量：分子式为 C₁₉₄H₃₁₂N₅₄O₅₉S₂，分子量约为 4409.01 Da。其乙酸盐形式的分子量约为 4469 Da。

• CAS 号：1415456-99-3。

• 结构核心：它是在人胰淀素（Amylin）骨架基础上设计的肽类。为了克服天然胰淀素易聚集（纤维化）和半衰期短的缺陷，它进行了多重修饰：引入 E14/R17 盐桥增强螺旋稳定性，通过 25P/28P/29P 突变降低纤维化倾向，并在 N 端连接了一个 C20 脂肪酸侧链以实现长效化。

⚙️ 作用机制

• 受体靶点：Cagrilintide 是非选择性胰淀素受体（AMYR）和降钙素受体（CTR）的双重激动剂。

• 核心通路：它的减重作用主要通过激活脑后区（Area Postrema）的神经元实现，进而调节孤束核和臂旁外侧核等脑区，产生抑制食欲、减少食物摄入的效果。

• 关键介质：最新研究揭示，长期给药下，Cagrilintide 的作用依赖于孤束核中一类表达 Calcr/Prlh 的特定神经元群。敲除该神经元上的 Prlh 会消除其减重效应。

🩺 临床定位与数据（作为 CagriSema 组分）

Cagrilintide 几乎总是与司美格鲁肽（Semaglutide）联合评估，复方被称为 CagriSema。

• 长效基础：其脂肪酸侧链使其能与白蛋白可逆结合，半衰期长达 159–195 小时，支持每周一次皮下注射。

• 减重疗效：在 3 期临床试验中，CagriSema (2.4mg+2.4mg) 在 68 周时实现了高达 22.7% 的平均体重降幅，显著优于司美格鲁肽单药（16.1%）。在东亚人群中，该组合也展现出更优的减重和腰围缩减效果。

• 降糖疗效：在 2 型糖尿病患者中，CagriSema 展现出显著的降糖优势。REIMAGINE 2 研究显示，与司美格鲁肽 2.4mg 单药相比，CagriSema 能额外多降低 0.16% 的糖化血红蛋白（HbA1c）。

• 主要不良反应：与 GLP-1 类药物一致，胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）是其最常见的不良反应，通常在治疗初期较明显。

总的来说，Cagrilintide 本身是一个精心设计的科研产物，旨在解决天然胰淀素的成药性难题。它的临床价值很大程度上体现在与司美格鲁肽的协同效应上，通过同时靶向胰淀素和 GLP-1 通路，实现了比单药更强的减重和降糖效果。