4-氯烟酸

4-氯烟酸，英文名为4-Chloronicotinic acid，常温常压下为黄色粉末状。4-氯烟酸可用作有机合成与医药化学中间体，多用于药物分子和吡啶类农药分子的修饰和衍生化。此外，4-氯烟酸在有机合成方法学研究中也常用于合成吡啶类配体。

合成方法

图1 4-氯烟酸的合成路线

在氩气环境下，于-78℃环境下向LDA（21毫升，1.6M的己烷，33.3毫摩尔）在无水THF（70毫升）中的-78℃溶液中加入4-氯吡啶（5.0克，33.3毫摩尔）。在-78℃下搅拌1小时后，将该溶液迅速倒入250毫升锥形瓶中的固体二氧化碳中。让反应溶液升至环境温度后，用水（30毫升）淬灭溶液。在真空中被除去挥发性有机溶剂，剩余的水悬浮液用乙醚（3×100毫升）提取。然后将水相被冷却到0℃，并通过加入浓盐酸调整到pH为4。将产生的沉淀物放置30分钟，然后通过过滤收集沉淀物并用冷的乙醚（10毫升）洗涤固体即可得到白色固体的目标化合物（3.2克，61%）。[1]

应用转化

4-氯烟酸可用作有机合成与医药化学中间体，在有机合成转化中，其结构中的羧基可以在酸性条件下和醇进行缩合反应得到相应的酯衍生物；此外，受吡啶缺电子的影响，其结构中的氯原子可以被亲核试剂进攻得到脱氯官能团化的产物。

图2 4-氯烟酸的应用转化

将4-氯烟酸（6.6mmol）在甲醇和盐酸（1.25mol/L，25mL）的混合物加热至回流反应5小时，反应结束后通过蒸发除去溶剂，将残余物加入水（20毫升）中，通过加入固体碳酸钠将pH值调整到10，然后用氯仿（5×20毫升）提取溶液，将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤合并的有机层，蒸发合并的有机层。

4-氯烟酸，中文别名：4-氯烟酸/4-氯吡啶-3-羧酸；4-氯-3-吡啶甲酸，黄色粉末，密度1.47g/cm3，熔点139-143°C，沸点301.9ºC at 760mmHg，闪点136.4ºC，折射率1.59。

4-氯烟酸可用作农药中间体。如果吸入4-氯烟酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

结构

应用

4-氯烟酸可作为中间体合成其他化合物，如异香豆素。异香豆素化学名为1H-2-苯并吡喃-1-酮，是诸多天然产物的基本结构，具有广泛的抗菌和抗肿瘤活性。氮杂异香豆素化合物(P)是异香豆素的重要衍生物，生物活性较好，在制药和合成领域均有应用。P的合成方法主要有以下三种：以5-甲基烟酸甲酯和二氢吡喃酮为原料，二异丁基氨基锂为催化剂，在低温(-78℃)下反应制得P。

该方法反应条件苛刻，二异丁基氨基锂价格昂贵，不适合工业化生产。(2)以3-氨基-5-羟基吡唑-2-羟基4-硝基苯甲醛和1-乙氧基戊二酮一锅法反应合成P。该方法虽然反应条件简单，但原料成本较高，同样不适合工业化。(3)以4-乙炔基-喹啉-3-甲酸乙酯为原料，在氟化钾催化下经自环合反应合成P。该方法步骤简单，但原料较难获取，也不适合工业化生产。因此，寻找一条简便高效的合成P的工艺路线具有较高的应用价值。

以4-氯烟酸和芳基乙腈(1a-lc)为原料，经取代和环合两步反应合成了3个新型的氮杂异香豆素化合物(3a-3c)，收率32.1％ ～89.O％，其结构经 HNMR，IR，ESI-MS和元素分析表征。

(1)2a-2c的合成(以2a为例)

在反应瓶中加人4-氯烟酸3.2 g(20 mmo1)，叔丁醇钾4.5 g和Ⅳ-甲基吡咯烷酮(NMP)15mL，搅拌使其溶解；滴加苯乙腈(1a)20 mmo]的NMP(10 mL)溶液，滴毕(10 min)，于135℃反应1 h[TLC 检测，展开剂： (乙醇) ：V (乙酸乙酯)=31]。冷却至室温，加水l00mL，用乙酸乙酯(3×40 mE)洗涤，于0℃ 用浓盐酸调至pH 3，静置，析出大量固体，抽滤，滤饼干燥得棕黄色固体2a用类似的方法合成棕黄色固体2b和2c。

(2)3a-3c的合成通法

在反应瓶中加入2 1.89 mmol，碳酸钾0.28 g和丙酮20 mL，搅拌下滴加硫酸二甲酯0.25 g的丙酮(10 mL)溶液，于室温反应至反应液呈橘红色。加水100 mL，析出大量固体，抽滤，滤饼干燥得淡黄色固体3。