RMC6236 2765081-21-6

RMC-6236（通用名：Daraxonrasib，代号 RAS-IN-2）

CAS：2765081‑21‑6分子式：\(\boldsymbol{C_{44}H_{58}N_8O_5S}\)，分子量：811.06开发公司：Revolution Medicines

✅ 基础理化信息

• 外观：白色至类白色固体粉末

• 溶解性：易溶于 DMSO、DMF；微溶于甲醇、乙腈；几乎不溶于水

• 储存条件：-20 ℃密封避光保存；DMSO 储备液分装冻存，避免反复冻融，易氧化降解

• 结构特征：大环分子胶（bRo5 类大环），多手性中心，含环丙烷、哌嗪、吲哚、噻唑等片段；是你前面整套试剂合成路线的目标终产物

🧬 作用机制（重点，和一代 KRAS 抑制剂完全不同）

口服、非共价、三元复合物 RAS (ON) 多选择性抑制剂（Tri-complex inhibitor）PMC

1. 不直接单独结合 RAS；先和亲环蛋白 A（CypA）结合，重塑蛋白表面，形成新口袋

2. 三元复合物：Daraxonrasib + CypA + 活化态 RAS (GTP 结合，RAS-ON)

3. 空间位阻阻断 RAS 与下游 RAF 等效应蛋白结合，切断 MAPK、PI3K 致癌信号

✔️ 优势：靶向活化态 RAS，不只局限 G12C；覆盖 KRAS / NRAS / HRAS，包含 G12D、G12V、G12R、Q61X 等绝大多数 RAS 致癌突变（一代共价药仅 G12C）

💊 临床开发进展

• 适应症：RAS 突变驱动晚期实体瘤（胰腺导管腺癌 PDAC、非小细胞肺癌 NSCLC、结直肠癌等）

• 现状：III 期注册临床，FDA 已受理 NDA 新药申请，已获得胰腺癌孤儿药资格Revolution...

• 临床代号：RASolute 系列；临床试验编号 NCT05379985 / NCT06040541

• 体外活性：RAS 依赖细胞 pERK IC₅₀ 0.4–3 nM；细胞增殖 IC₅₀ 1–27 nM；对非 RAS 依赖细胞选择性 > 1000 倍Revolution...

⚠️ 安全与操作规范（API 候选高活化合物，HPAPI）

1. 操作：通风橱，全套防护（丁腈手套、护目镜、面屏）；称量尽量在隔离罩 / 手套箱；避免粉尘、气溶胶吸入，可经皮吸收

2. 废弃物：高活性药物危废单独收集，严禁直接倾倒

3. 常见临床不良反应：口腔黏膜炎、皮疹、腹泻、恶心、乏力，大多 1–2 级可控

🧪 合成路线关联（和前面全部 15 个试剂串接）

1. 手性环丙烷片段：Sharpless AD（二水合锇酸钾）制备手性二醇

2. 烯烃构建：Wittig 反应（甲基三苯基溴化鏻）

3. 氨基骨架：DPPA Curtius 重排；Boc₂O、Boc - 甘氨酸做氨基保护、酰胺键构建，缚酸剂2,6‑二甲基吡啶

4. 芳香砌块：对溴苯胺、DBDMH 溴代；水杨醛、藜芦醛席夫碱 / 还原胺化

5. 手性拆分：L-(+)- 酒石酸；萃取溶剂正己烷；羧酸砌块2‑氟异丁酸