5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶

一、基础化学标识

• CAS 号：1382035-54-2

• 英文全称：5-Fluoro-2-(1H-pyrazol-3-yl) pyridine

• 分子式：C8H6FN3

• 分子量：163.16

二、理化性质

1. 外观：白色至浅黄结晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、乙腈

• 可溶：甲醇、乙醇、乙酸乙酯

• 难溶：水、烷烃类溶剂（正己烷、石油醚）

3. 结构特点

   吡唑环 3 位与 2 位 5 - 氟吡啶相连，吡唑环含活泼 N-H，具备酸性，可与无机碱、有机碱（碳酸钾、NMM、三乙胺）成盐，用于 N1 烷基化；

4. 稳定性

   中性、碱性常温稳定；浓强酸长时间加热会发生吡啶脱氟、吡唑环开环；密封避光干燥储存，长期 2–8℃冷藏。

三、工艺定位（区分同系列 THP 保护中间体）

1. THP 脱保护（TFA / 二氯甲烷）得到本品；

2. 本品是苏沃雷生（Suvorexant） 核心杂环砌块；

3. 吡唑 N-H 可选择性烷基化，接入侧链后与 5 - 甲基 - 2-(2H-1,2,3 - 三唑 - 2 - 基) 苯甲酸缩合得到 API；

4. 同时广泛用于 OX1/OX2 食欲素受体拮抗剂、各类激酶抑制剂药物研发。

四、工业合成两条主流路线

路线 1：THP 脱保护（工业化主流）

1. 溶剂：二氯甲烷，20% 三氟乙酸室温搅拌 1–3 h 脱 THP；

2. 饱和碳酸氢钠中和至中性，分液萃取；

3. 浓缩，乙醇 / 正己烷重结晶，纯度≥98.5%。

路线 2：Suzuki 偶联一步合成

1. 钯催化体系 Pd (dppf) Cl₂，碱 K₂CO₃，二氧六环 / 水回流；

2. 萃取浓缩，重结晶提纯。

五、关键下游 N - 烷基化工艺要点

1. 碱：碳酸钾、叔丁醇钾；溶剂 DMF / 乙腈；70–90℃；

2. 机理：吡唑 N-H 脱质子生成氮负离子，与卤代烷发生 SN2 烷基化；

3. 质控：本品残留≤0.1%，N1/N2 双烷基化、区域异构吡唑杂质严控。

六、主要工艺杂质

1. 未完全脱除的 THP 保护原料；

2. 吡啶 5 位脱氟杂质；

3. 吡唑 N1/N2 烷基化区域异构体；

4. Suzuki 偶联二聚杂质、溴代吡啶原料残留。

七、工业质控规格

1. HPLC 纯度：医药中间体≥98.5%；对照品≥99.5%

2. 单一未知杂质≤0.10%，总杂≤0.6%

3. 水分≤0.3%，残留溶剂符合 ICH Q3C

4. 包装：1kg/5kg 真空铝箔桶，避光防潮