5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 熔点：173–177 ℃（标准区间 174–176 ℃）

3. 溶解性能

• 易溶：DMSO、DMF、甲醇、乙醇、THF

• 微溶：乙酸乙酯、二氯甲烷

• 几乎不溶于水、正己烷

4. 关键物性

• 密度：1.40 g/cm³

• 沸点：413.4 ℃（760 mmHg）

• 闪点：203.8 ℃

5. 稳定性

• 含芳羧酸，遇碱成盐；三唑环常温稳定，强酸高温下轻微水解；

• 密封阴凉干燥避光储存，长期建议≤15℃保存

三、核心用途：苏沃雷生（Suvorexant）专用关键中间体

1. 本品羧基与手性氨基四氢萘中间体发生酰胺缩合（常用 HATU/EDCI+NMM 三乙胺缚酸体系），构建苏沃雷生完整骨架；

2. 既是合成起始羧酸原料，也是苏沃雷生成品中关键工艺杂质；

3. 同类三唑芳羧酸通用砌块，用于其他食欲素受体拮抗剂新药研发。

四、工业主流合成路线

路线 1（格氏羧化，国内量产）

1. 起始原料：2-(2H-1,2,3 - 三唑 - 2 - 基)-4 - 碘甲苯

2. THF 低温异丙基氯化镁金属化；

3. 干 CO₂鼓入淬灭，酸化析出粗品；

4. 乙醇 / 乙酸乙酯重结晶精制，HPLC≥99.0%。

路线 2（铑催化 C-H 活化，绿色工艺）

五、下游酰胺缩合工艺要点（对接苏沃雷生）

1. 缩合试剂：EDCI/HOAt 或 HATU；缚酸剂：N - 甲基吗啉（NMM）、DIPEA；

2. 溶剂：二氯甲烷、DMF，0–室温控温；

3. 质控限度：本品残留≤0.1%，三唑开环降解杂质、脱甲基杂质严控；

4. 副杂质：双酰胺缩合副产物、脱三唑芳甲酸。

六、工业质控规格

1. HPLC 纯度：药用中间体≥99.0%；单一未知杂质≤0.10%；总杂≤0.5%

2. 干燥失重≤0.2%；水分≤0.3%

3. 重金属≤10 ppm，残留溶剂符合 ICH Q3C

4. 包装：1kg 铝箔充氮袋、25kg 纸板桶内衬 PE 膜

七、安全说明

• 刺激性固体：H315（皮肤刺激）、H319（严重眼刺激）

• 操作通风橱，佩戴护目镜、丁腈手套；避免直接接触黏膜

• 不可燃，高温分解释放氮氧化物烟气

八、区分同类三唑苯甲酸

• 本品：5 - 甲基取代 → 苏沃雷生 MK4305 专用

• 5 - 甲氧基 - 2-(2H-1,2,3 - 三唑 - 2 - 基) 苯甲酸：另一款 DORA 候选药中间体，CAS 1293284-55-5，不可混用