（1S,5R）-1-（3-氟苯基）-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮 新品

一、基础标识

• CAS 号：528587-70-4

• 英文全称：(1S,5R)-1-(3-fluorophenyl)-3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-2-one

• 行业简称：莱博雷生内酯母核、手性环氧内酯中间体

• 分子式：C11H9FO2

• 分子量：192.19

二、理化参数

1. 外观：白色至类白色结晶固体

2. 预测物性

• 密度：1.390 g/cm³

• 沸点：344.8 ℃

• 闪点：156.9 ℃

• LogP：1.64

3. 溶解性能

• 易溶：DMSO、DMF、二氯甲烷、乙腈

• 可溶：甲醇、乙醇；几乎不溶于水、正己烷

4. 结构与稳定性

• 骨架：环丙烷并 γ- 内酯，分子自带 **(1S,5R)** 双固定手性中心，是莱博雷生唯一正确手性前体；

• 内酯环张力大，遇强碱、高温易开环水解；常温密封避光干燥保存，长期 - 20℃惰性储存；

• 对氧化剂敏感，3 - 氟苯基不易脱氟，但高温长时间加热会微量脱氟杂质。

三、核心定位：莱博雷生合成关键手性起始物料

1. 内酯碱性开环

   甲醇 / NaOH 体系加热，内酯酯键断裂，生成 **(1R,2S)-2-(3 - 氟苯基)-2-(羟甲基) 环丙烷羧酸甲酯 **（莱博雷生核心手性母核中间体）；

2. 后续两步拼接

• 与 2,4 - 二甲基 - 5 - 羟基嘧啶醚化接上嘧啶侧链；

• 羧酸与 2 - 氨基 - 5 - 氟吡啶缩合得到成品莱博雷生（CAS 1369764-02-2）。

立体构型逻辑

四、工业合成主流路线

路线 1：不对称卡宾环丙烷化（原研工艺，高 ee 值）

1. 原料：间氟肉桂醇、重氮乙酸乙酯，手性二铑催化不对称分子内环丙烷化；

2. 水解、分子内环合生成目标手性内酯；

3. 乙醇重结晶，ee≥99.5%。

路线 2：消旋内酯拆分（国内量产低成本路线）

1. 先合成消旋 3 - 氧杂双环内酯；

2. 酒石酸衍生物手性拆分，分离出 (1S,5R) 单一构型；

3. 精制后 HPLC 纯度≥99.0%，单一手性杂质≤0.1%。

五、下游开环工艺要点（对接莱博雷生）

1. 溶剂：甲醇 / 四氢呋喃混合体系；碱：甲醇钠或氢氧化钠；

2. 温度：40–60 ℃保温开环，HPLC 监控内酯原料残留＜0.1%；

3. 副杂质：内酯水解二酸、脱氟苯基副产物、消旋环丙烷羧酸异构体。

六、工业质控规格

1. HPLC 纯度：药用中间体≥99.0%；

2. 手性 ee 值≥99.5%，对映异构体≤0.10%；

3. 水分≤0.3%，残留溶剂（二氯甲烷、乙醇、DMF）符合 ICH Q3C；

4. 包装：1kg/5kg 真空铝箔桶，避光防潮。

七、安全提示