依鲁替尼 新品

一、基础化学标识

• CAS 号：936563-96-1

• 研发代号：PCI-32765

• 商品名：亿珂 Imbruvica

• IUPAC 全称：1-[(3R)-3-[4 - 氨基 - 3-(4 - 苯氧基苯基)-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 - 1 - 基] 哌啶 - 1 - 基] 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮

• 分子式：C25H24N6O2

• 分子量：440.50

• InChIKey：NIXYQEIYUZANSU-ZCFIWIBFSA-N

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 熔点：153–158 ℃

3. 溶解性能

• 易溶：DMSO；可溶：甲醇、二氯甲烷；几乎不溶于水

• pH 依赖性溶解度：酸性环境微溶，中性 / 碱性水中难溶

4. 稳定性要点

• 分子含丙烯酰基双键，易发生迈克尔加成、水解；避光密封常温保存，长期建议 2–8℃冷藏

• 遇强碱、高温易降解生成丙酸酰胺饱和杂质；避免氧化剂

5. 手性：哌啶环 3 位单一 R 手性中心，药用仅 R 构型，S 型为工艺手性杂质

三、药理机制（不可逆 BTK 共价抑制剂）

1. 靶点：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），共价结合 BTK 蛋白 Cys481 巯基，不可逆阻断酶活性，IC₅₀=0.5 nM

2. 通路作用：抑制 B 细胞受体（BCR）信号、趋化因子受体，阻断恶性 B 细胞增殖、迁移、存活

3. 适用细胞肿瘤：所有 BTK 依赖 B 细胞血液肿瘤，区别于二代 BTK（泽布替尼、阿卡替尼）选择性略弱，覆盖多靶点（ITK、EGFR 等）

四、临床适应症（国内 + 全球获批）

1. 套细胞淋巴瘤（MCL）：既往至少接受 1 线治疗成人

2. 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），含 17p 缺失患者

3. 华氏巨球蛋白血症（WM）

4. 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）≥1 岁儿童及成人

标准给药剂量

• 胶囊 140mg / 粒；片剂 140/280/420/560mg

• CLL/WM：420mg（3 粒）每日 1 次口服；MCL：560mg 每日 1 次

• 随餐 / 空腹均可，整片 / 整粒吞服，不可掰开

五、不良反应与安全警示

常见轻中度

重点风险

1. 出血风险：血小板功能抑制，易瘀斑、消化道出血，手术前需停药；避免联用抗凝药

2. 房颤：老年、心脏病患者高发，定期监测心电图

3. 感染风险：肺炎、真菌、病毒感染，用药期间警惕发热

4. 胚胎毒性：孕期禁用，育龄男女严格避孕

六、工业合成主流工艺（三段拼接）

核心三大片段

1. 母核：3-(4 - 苯氧基苯基)-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 - 4 - 胺（起始杂环原料）

2. 手性片段：(R)-3 - 氨基哌啶二盐酸盐，拆分得到单一 R 构型哌啶

3. 封端试剂：丙烯酰氯（末端双键来源，质控关键易降解）

合成流程

1. 吡唑嘧啶母核与 (R)-3 - 氨基哌啶亲核取代，构建哌啶环骨架；

2. 低温下与丙烯酰氯酰化，引入丙烯酰胺活性双键；

3. 乙醇 / 异丙醇重结晶精制，得到药用 API。

关键工艺杂质（质控重点）

1. 饱和酰胺杂质：丙烯双键加氢降解产物（最主要降解杂质）

2. S - 手性异构体：(S)- 依鲁替尼，手性拆分控制≤0.1%

3. 脱丙烯酰基氨基哌啶母核杂质

4. 双酰化杂质、氯丙酰基杂质（丙烯酰氯水解副反应）

5. 残留 4 - 苯氧基苯基吡唑嘧啶起始原料