巴洛沙韦酯

二、理化性质

1. 外观：白色至浅黄结晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO；可溶：乙腈；微溶：甲醇、乙醇；几乎不溶于水

3. LogP=2.26，脂溶性优良，口服吸收好

4. 稳定性：避光密封干燥储存；酯键遇酸碱易水解降解为巴洛沙韦酸杂质；高温加速分解

5. 手性：分子含两处手性中心（硫杂卓 11 位 S、三环母核 12a 位 R），药用单一立体构型

三、作用机制（First-in-class 全新靶点）

1. 靶向流感病毒 RNA 聚合酶 PA 亚基内切酶结构域；

2. 阻断病毒抢帽（cap-snatching） 过程，直接抑制病毒 mRNA 合成，从源头阻断病毒复制；

3. 奥司他韦仅抑制神经氨酸酶，只阻止子代病毒释放；玛巴洛沙韦抑制复制上游，病毒清除更快；

4. 对甲流、乙流均强效，可抑制奥司他韦耐药毒株、禽流感 H5N1/H7N9。

四、临床适应症与用法

1. 适应症

• ≥5 岁单纯急性流感（发病 48h 内给药最佳）；

• ≥5 岁流感暴露后预防用药；

• 流感高危并发症人群（老人、慢病、孕妇等）治疗

2. 给药特点（核心优势）

• 体重 20～80kg：单次 40mg；

• 体重≥80kg：单次 80mg；

  对比奥司他韦：每日 2 次，连服 5 天。

3. 疗效优势

五、不良反应

• 常见：腹泻、恶心、头痛、鼻咽炎、转氨酶轻度升高；

• 罕见：过敏、支气管痉挛；

• 注意：不可替代抗生素，无法治疗流感合并细菌感染。

六、合成工艺两大核心片段（工业路线）

片段 A：7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 硫杂卓手性醇

片段 B：三环吡啶三嗪恶嗪母核

终段合成

1. Mitsunobu 反应：硫卓手性醇与三环母核缩合，构建完整巴洛沙韦酸骨架；

2. 与氯甲基碳酸甲酯进行酯化，引入前药碳酸甲酯侧链，得到玛巴洛沙韦 API；

3. 乙醇 / 乙酸乙酯重结晶精制药用晶型。

七、关键质控杂质

1. 巴洛沙韦酸（1985605-59-1）：主降解杂质（酯水解产物）；

2. 手性异构体：R - 硫卓差向、12a-S 母核消旋杂质；

3. 脱氟杂质、二聚杂质、工艺硫卓中间体残留；

4. 侧链降解杂质（甲醛、碳酸二甲酯相关衍生物）。