[[(1R)-2-(6 - 氨基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基)-1 - 甲基乙氧基] 甲基] 磷酸单苯酯 新品

一、基础标识

• CAS 号：379270-35-6

• 标准全称：[[(1R)-2-(6 - 氨基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基)-1 - 甲基乙氧基] 甲基] 磷酸单苯酯

• 英文：Phenyl hydrogen (((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methylphosphonate

• 行业简称：单苯酯、Ph-PMPA、TAF 中间体 1、替诺福韦相关杂质 2

• 分子式：C15H18N5O4P

• 分子量：363.3

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 熔点：237–239 ℃

3. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMAC、NMP、二氯甲烷、乙腈

• 微溶：甲醇、乙醇

• 几乎不溶：纯水、饱和盐水

4. 储存条件：密封、避光、干燥常温保存；长期 4℃冷藏防潮

5. pKa：膦酸羟基酸性，可溶于稀碱水，酸化后析出固体

三、核心用途（TAF 原料药路线关键中间体）

1. TAF 合成必经活化中间体

   替诺福韦（PMPA）双膦羟基极性极强，无法直接与 L - 丙氨酸异丙酯缩合；做成单苯酯后，保留 1 个游离 P-OH，可经氯化亚砜转化为膦酰氯，实现高立体选择性酰胺化，最终得到 TAF 游离碱，再成半富马酸盐（CAS 1392275-56-7）。

2. 杂质对照品

   TAF 成品检测关键杂质，药典 / 申报方法中作为定位对照品，区分双苯酯、PMPA 原料残留、磷手性消旋杂质。

3. 工艺控杂关键点

   反应必须控制单酯化，避免过量苯酚生成替诺福韦二苯酯（难去除工艺杂质）。

四、工业主流合成路线（PMPA→单苯酯）

原料配比（摩尔比）

工艺步骤

1. 溶剂：DMAC/NMP，升温 90–110 ℃，保温 20–24 h 酯交换；

2. HPLC 中控，单苯酯含量≥90% 再后处理；

3. 降温加水稀释，稀盐酸调 pH≈2，析出固体；

4. 水洗除苯酚、盐类，50℃真空干燥，纯度≥98% 工业级；对照品精制后≥99.5%。

副产物控制

• 升温过快 / 苯酚过量：大量二苯酯杂质；

• 温度不足：未反应 PMPA 残留；

• 酸碱剧烈：嘌呤环水解降解。

五、下游转化（单苯酯→TAF 游离碱）

1. 单苯酯 + 氯化亚砜（甲苯 / 乙腈回流）→ 膦酰氯中间体；

2. 低温下与 L - 丙氨酸异丙酯盐酸盐、有机碱缩合；

3. 脱苯酚，得到 TAF 游离碱，乙醇体系与富马酸成 2:1 半富马酸盐（药用 API CAS1392275-56-7）。

六、关键质控指标

1. HPLC 纯度：工业中间体≥98.0%；杂质对照品≥99.5%

2. 单一杂质限度：PMPA≤0.5%、二苯酯≤0.3%、消旋磷异构体≤0.2%

3. 残留溶剂：DMAC、甲苯、乙腈符合 ICH Q3C

4. 水分：≤0.5%