5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷

一、基础化学标识

1. CAS 号：461432-23-5

2. IUPAC 标准名：4 - 溴 - 1 - 氯 - 2-(4 - 乙氧基苄基) 苯

3. 英文全称：5-bromo-2-chloro-4'-ethoxydiphenylmethane

4. 行业别名：4-(5 - 溴 - 2 - 氯苄基) 苯乙醚、达格列净二苯甲烷关键中间体、达格列净杂质 15

5. 分子式：C15H14BrClO

6. 分子量：325.63

二、分子结构与官能团活性

1. 左苯环：2 位 Cl、5 位 Br

• 5 位 Br：高活性芳溴，锂卤交换 / 格氏反应核心位点，用于和葡萄糖内酯构建 C - 糖苷；

• 2 位 Cl：惰性芳氯，常规还原、偶联不参与反应，仅作空间定位基团；

2. 连接桥：亚甲基\(\ce{-CH2}-\)（由上游二苯甲酮羰基还原得到）；

3. 右苯环对位：乙氧基\(\ce{-OCH2CH3}\)，达格列净药效必需基团，酸碱环境稳定、不易脱乙基；

   无手性中心，是整条达格列净工艺核心芳环砌块。

三、理化性质

• 外观：白色至类白色低熔点结晶粉末

• 密度：1.371 g/cm³（20℃）

• 沸点：393.0 ℃（760 mmHg）

• 闪点：191.5 ℃

• 折射率：1.584

• 脂水分配 LogP：5.09，强亲脂性

• 溶解性：易溶于 DCM、THF、甲苯、DMF；微溶于甲醇、乙腈；几乎不溶于水、石油醚、MTBE

• 稳定性：常温干燥避光稳定；弱酸碱、低温下乙氧基、芳卤均稳定；强还原体系仅能选择性脱溴；高温浓强酸会缓慢脱乙基、断芳卤；

• 工业规格：HPLC≥99.0%，单一杂质＜0.1%，严控脱溴、脱乙基杂质。

四、工业化合成路线（上游二苯甲酮还原法）

1. 溶剂二氯甲烷 / 二氯乙烷，路易斯酸（三氟化硼乙醚）+ 三乙基硅烷低温还原羰基；

2. 冰水淬灭，分液水洗除去盐类；

3. 甲醇 - 水混合溶剂重结晶，30–40℃真空干燥得到成品。

   优势：还原选择性高，仅羰基还原为亚甲基，不破坏芳溴、氯、乙氧基，副产物少。

五、核心下游反应（达格列净合成决定性步骤）

1. 锂卤交换 + 葡萄糖内酯加成（工艺核心）

2. 脱硅保护

3. 结晶成药

4. 杂质对照品制备

六、完整达格列净产业链链路

1. 起始原料：5 - 溴 - 2 - 氯苯甲酸 → 酰氯化

2. 傅克酰化：生成二苯甲酮（461432-22-4）

3. 羰基还原：本品 5 - 溴 - 2 - 氯 - 4′- 乙氧基二苯甲烷（461432-23-5）

4. 锂化加成硅基葡萄糖内酯 → 脱保护糖苷粗品

5. 络合结晶 → 达格列净一水丙二醇原料药

七、储运与操作规范

1. 储存：密封常温干燥避光，长期 2–8℃冷藏；远离强还原剂、浓强酸；

2. 操作：含卤芳香中间体，轻微刺激性，通风橱佩戴耐溶剂手套、护目镜；

3. 废液：含溴有机废液单独收集回收，酸碱中和后处理。