8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮 新品

二、理化性质

1. 外观：灰白色至浅黄结晶粉末

2. 熔点：246–250 ℃（分解）

3. 密度：1.71 g/cm³

4. 溶解性：易溶于 DMF、DMSO、DMAc；溶于乙腈、二氯甲烷；微溶于甲醇、乙醇；几乎不溶于水、石油醚

5. 稳定性：常温干燥避光保存；高温、强碱易发生炔基异构、C8-Br 水解；避免强氧化剂

6. 储存：2–8℃密封，防潮，隔绝强碱、氨类物质

三、结构与反应位点

1. N7 位丁炔侧链：药效必需炔基片段，一步烷基化引入；

2. N3 甲基：黄嘌呤母核固定取代；

3. N1 游离 NH：核心反应位点，可与2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉发生 N - 苄基化；

4. C8 溴原子：后续与 (R)-3-Boc - 氨基哌啶发生亲核取代，构建终药哌啶环。

四、利格列汀完整合成链路（本品为第二步关键中间体）

1. 起始原料：8 - 溴 - 3 - 甲基黄嘌呤（CAS 93703-24-3）

1. 1 - 溴 - 2 - 丁炔，碳酸钾 / DMF 加热烷基化

   → 本品 666816-98-4

2. 本品 + 2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉（缚碱加热）

   → 8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基 - 1-[(4 - 甲基喹唑啉 - 2 - 基) 甲基] 黄嘌呤（CAS 853029-57-9）

3. 与 (R)-3-Boc - 氨基哌啶取代 → Boc - 利格列汀（668273-75-4）

4. TFA 脱 Boc → 利格列汀 API（668270-12-0）

五、工业化合成工艺（公斤级）

原料配比

操作流程

1. 氮气保护下投料，升温 75–85 ℃反应 4–6 h，TLC 监测原料消耗；

2. 降温至室温，倒入冰水析出固体；

3. 过滤，水洗除盐，乙醇打浆精制；

4. 60 ℃减压干燥，单步收率 82%–88%，HPLC≥99.0%

工艺优势

六、医药级质控标准

1. HPLC 主含量 ≥99.0%，申报精品级≥99.5%

2. 原料残留 8 - 溴 - 3 - 甲基黄嘌呤 ≤0.1%

3. N9 烷基化异构体杂质 ≤0.05%

4. C8 溴水解杂质 ≤0.1%

5. 水分 ≤0.5%，炽灼残渣 ≤0.1%

6. 重金属 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

7. 残留溶剂 DMF、乙腈符合 ICH 三类溶剂限度