叔丁氧羰基-利拉利汀 668273-75-4

一、基础标识

1. CAS 号：668273-75-4

2. 标准中文名称

   叔丁基 (3R)-1-[7-(2 - 丁炔 - 1 - 基)-3 - 甲基 - 1-[(4 - 甲基喹唑啉 - 2 - 基) 甲基]-2,6 - 二氧代 - 3,7 - 二氢 - 1H - 嘌呤 - 8 - 基] 哌啶 - 3 - 基氨基甲酸酯

   简称：Boc - 利格列汀、叔丁氧羰基利拉利汀

3. IUPAC 英文

   tert-butyl N-[(3R)-1-[7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]-2,6-dioxo-3,7-dihydro-1H-purin-8-yl]piperidin-3-yl]carbamate

4. 分子式：C30H36N8O4

5. 分子量：572.66 g/mol

6. 手性：哌啶环 3 位固定R 构型，全程不发生消旋；S-Boc 杂质为关键质控杂质

二、理化性质

• 外观：白色至类白色结晶粉末

• 溶解性：易溶于 DMF、DMSO、二氯甲烷、乙酸乙酯；微溶于甲醇、乙醇；几乎不溶于水、烷烃

• 稳定性：中性 / 弱碱稳定；强酸（TFA、浓盐酸）室温快速脱 Boc；高温易产生炔基降解、手性消旋杂质

• 储存：2–8℃避光密封干燥，隔绝酸性气体

• 官能团特点：哌啶 3 位伯氨基被 Boc 保护，避免黄嘌呤环烷基化、取代步骤发生副反应

三、在利格列汀合成中的定位（原研经典路线核心中间体）

完整合成链路

1. 母核：8 - 溴 - 3 - 甲基黄嘌呤

   ↓N7 烷基化（1 - 溴 - 2 - 丁炔）

2. 8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基黄嘌呤

   ↓N1 苄基化（2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉）

3. 8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基 - 1-[(4 - 甲基喹唑啉 - 2 - 基) 甲基] 黄嘌呤

   ↓C8 亲核取代（(R)-3-Boc - 氨基哌啶）→ 本品 Boc - 利格列汀（668273-75-4）

4. 脱 Boc 保护（TFA / 盐酸体系） → 利格列汀 API（668270-12-0）

Boc 保护作用

1. 屏蔽哌啶 3 位活泼伯胺，防止其与喹唑啉苄氯、黄嘌呤溴位点发生自身缩合副反应；

2. 仅在合成全部骨架完成后，酸性条件统一脱除 Boc，释放游离氨基得到终药；

3. 本品同时是利格列汀成品中关键工艺杂质对照品。

四、工业化制备工艺

投料配比（公斤级）

五、脱 Boc 制备利格列汀两种主流工业方案

1. TFA 二氯甲烷体系（实验室 / 精品路线）

   室温搅拌 2–4 h，碱水淬灭中和，甲醇 / MTBE 重结晶；优点杂质少，缺点成本偏高

2. 盐酸乙酸体系（量产大货路线）

   30–40 ℃反应，乙酸做溶剂，后处理调 pH 9–11 析出粗品，异丙醇精制，适合吨级放大

六、医药级质控标准

• HPLC 主含量 ≥99.0%，精制申报级≥99.5%

• 手性杂质 S-Boc - 利格列汀 ≤0.05%

• 溴代原料残留 ≤0.1%，脱 Boc 杂质（利格列汀）≤0.1%

• 水分 ≤0.5%，炽灼残渣 ≤0.1%

• 重金属 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

• 残留溶剂 DMAC、乙腈、甲醇符合 ICH 三类溶剂限度