3-甲基-6氯脲嘧啶 4318-56-3

二、理化性质

1. 外观：白色结晶粉末

2. 熔点：278–280 ℃（分解）

3. 密度：1.51 g/cm³

4. 沸点：268.7 ℃（760 mmHg）

5. 溶解性：微溶于甲醇、乙醇；溶于 DMF、DMSO、乙腈；难溶于水、烷烃

6. LogP：-0.27，弱水溶性

7. 稳定性：常温干燥稳定；强碱易水解脱氯；高温易分解；避光密封保存

8. 氢键供体：1（环内 NH）；氢键受体：4

三、核心官能团与反应活性

1. N1 活泼氢：可与2 - 氰基溴苄发生 N - 烷基化，接入邻氰苄侧链（阿格列汀第一步关键反应）

2. C6 位氯原子：易与 (R)-3 - 氨基哌啶发生芳香亲核取代，引入手性哌啶片段

3. 嘧啶环 2,4 - 二羰基：构成 DPP-4 抑制剂药效母核骨架

四、核心用途：苯甲酸阿格列汀起始母核砌块

完整合成链路（阿格列汀主线）

1. 本品 4318-56-3 + 2 - 氰基溴苄（22115-41-9）

   缚碱（K₂CO₃/DIPEA）乙腈回流 N - 烷基化

   → 2-[(6 - 氯 - 3 - 甲基 - 2,4 - 二氧代嘧啶 - 1 - 基) 甲基] 苯甲腈（CAS 865758-96-9）

2. 与 (R)-3 - 氨基哌啶二盐酸盐发生氯取代 → 阿格列汀游离碱

3. 游离碱与苯甲酸 1:1 成盐精制 → 苯甲酸阿格列汀 API（850649-62-6）

五、工业化制备工艺

1. 3 - 甲基尿嘧啶投入 POCl₃，80 ℃反应 5 h；

2. 减压蒸除过量 POCl₃，冰水淬灭；

3. 乙醇重结晶提纯，收率约 70%，HPLC≥99%。

六、工业质控标准（医药级）

1. HPLC 纯度 ≥99.0%，精品≥99.5%

2. 未反应原料 3 - 甲基尿嘧啶 ≤0.1%

3. 水分 ≤0.5%，炽灼残渣 ≤0.1%

4. 重金属 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

5. 残留溶剂（乙腈、乙醇、POCl₃分解物）符合 ICH 三类限度

七、安全说明

1. 刺激皮肤、眼、呼吸道（Xi 刺激性）

2. 操作佩戴护目镜、丁腈手套、通风橱

3. 废液含磷、含卤，按危废处理