苯甲酸阿格列汀 850649-62-6

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 熔点：180–182 ℃

3. 溶解性：热 DMSO、热甲醇微溶；热氯仿微溶；几乎不溶于水、烷烃

4. 储存：2–8℃密封避光、惰性气体保护，防潮防高温

5. 稳定性：中性稳定；强酸强碱易水解嘧啶二酮环、氰基；高温易消旋产生 S 型异构体

三、药物信息（临床）

1. 商品名：尼欣那（Nesina），医保乙类降糖药

2. 药物分类：DPP-4（二肽基肽酶 4）选择性抑制剂

3. 作用机制

   抑制 DPP-4，延长体内 GLP-1、GIP 肠促胰岛素半衰期；葡萄糖依赖性促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，低血糖风险极低，不增重

4. 适应症

   2 型糖尿病，饮食 + 运动辅助控糖；可单药，或联合二甲双胍、磺脲、噻唑烷二酮类使用

5. 给药方案

   每日 1 次口服，不受进食影响；常规规格 6.25/12.5/25 mg（以游离碱计）；血浆半衰期约 21 h，长效平稳降糖

6. 优势：肝肾双通道代谢，轻中度肝肾功能不全无需调剂量

四、主流合成路线（工业工艺）

三步核心流程

1. 第一步烷基化

   原料：3 - 甲基 - 6 - 氯尿嘧啶 + 2 - 氰基溴苄，缚酸碱催化加热，得到 2-(6 - 氯 - 3 - 甲基 - 2,4 - 二氧代嘧啶 - 1 - 甲基) 苯甲腈

2. 第二步亲核取代（引入手性哌啶）

   中间体与 **(R)-3 - 氨基哌啶二盐酸盐 ** 缩合，脱 HCl 得到游离碱阿格列汀（R 构型手性中心锁定）

3. 第三步成盐精制

   游离碱甲醇 / 乙醇体系与苯甲酸 1:1 混合，降温析晶，重结晶得到高纯苯甲酸阿格列汀成品

关键质控杂质

1. S - 阿格列汀（对映异构体，限度≤0.1%）

2. 脱氰基杂质、嘧啶水解杂质、哌啶二聚杂质

3. 残留溶剂：甲醇、二氯甲烷、DMF 符合 ICH 三类溶剂限度