1-氰甲基-N-甲基-N-苯基-5-[（4S）-四氢-2,2-二甲基-吡喃-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 新品

一、基础标识

1. CAS 号：2212021-80-0

2. 标准中文全称

   1 - 氰甲基 - N - 甲基 - N - 苯基 - 5-[(4S)- 四氢 - 2,2 - 二甲基 - 吡喃 - 4 - 基]-1H - 吲哚 - 2 - 甲酰胺

3. IUPAC 英文名称

   1H-Indole-2-carboxamide, 1-(cyanomethyl)-N-methyl-N-phenyl-5-[(4S)-tetrahydro-2,2-dimethyl-2H-pyran-4-yl]

4. 分子式：C25H27N3O2

5. 分子量：401.50 g/mol

6. 手性位点：仅四氢吡喃 4 位单一 (S) 手性，无环丙烷手性中心（与 2212021-81-1 核心区分点）

7. InChIKey：ZJQKXDXWURYIOE-VKHMYHEASA-N

二、分子结构分段

1. 吲哚母核 2 位：N - 甲基 - N - 苯基叔酰胺，后期闭环脱除苯胺释放游离羧酸

2. 吲哚 5 位：(4S)-2,2 - 二甲基四氢吡喃药效疏水片段

3. 吲哚 N1 取代：氰甲基（-CH₂CN），直链氰甲基，无环丙烷环；

4. 对比上游 / 下游：本品是引入 (1S,2S)- 甲基环丙烷前体，氰甲基后续环化构建手性环丙烷氰基中间体（CAS 2212021-81-1）

三、标准手性 SMILES

四、理化参数

• 外观：白色至类白色结晶粉末

• 溶解性：易溶于 DMSO、DMF、DCM、THF；溶于乙酸乙酯；微溶于甲醇 / 乙醇；不溶于水、脂肪烃

• 预测 LogP：4.9，脂溶性中等偏高

• 储存条件：2–8℃避光密封干燥；强碱加热易水解氰基，高温易发生 N 位烷基副反应

• 稳定性：中性室温稳定，避免浓碱、长时间加热

五、奥格列龙吲哚侧链合成流程（本品所处阶段）

1. CAS 2212021-80-0（本品，N1 - 氰甲基吲哚）

   ↓不对称环丙烷化反应（氰甲基环化引入甲基环丙烷双手性）

2. CAS 2212021-81-1（1-[(1S,2S)-1 - 氰基 - 2 - 甲基环丙基] 吲哚中间体）

   ↓氰基与盐酸羟胺加成生成 Z - 偕胺肟

3. CAS 3103256-93-2（噁二唑闭环前体）

   ↓CDI / 二碳酸二叔丁酯分子内环合，脱 N - 甲基苯胺

4. CAS 2212021-83-3（含 1,2,4 - 噁二唑 - 5 - 酮游离羧酸片段）

   ↓酰胺缩合与母核 CAS 2212022-56-3 偶联

5. 终药 Orforglipron CAS 2212020-52-3

六、核心反应特征

1. 氰甲基环丙烷化（关键转化）

   分子内关环构建 (1S,2S)-2 - 甲基 - 1 - 氰基环丙烷，一步引入双环丙烷手性，全程保留吡喃 (S) 构型，是区分 80-0 与 81-1 的核心步骤。

2. 叔酰胺保护作用

   屏蔽吲哚 2 位羧基，防止环丙烷化、氰基转化阶段羧基副反应，闭环后自动裂解脱除 N - 甲基苯胺。

3. 氰基通用性

   直链 - CH₂CN 与环丙基 - CN 均可经羟胺加成得到偕胺肟，仅环丙烷氰基对应终药所需药效环侧链。