1985607-83-7 巴洛沙韦杂质 8

二、理化性质

1. 外观：白色至浅米黄色结晶粉末

2. 密度：1.400±0.06 g/cm³（25℃预测）

3. 沸点：379.5±42.0 ℃（760 mmHg）

4. pKa（羟基）：12.57，弱醇羟基，碱性下可活化成烷氧负离子

5. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、热甲醇、异丙醇

• 微溶：甲苯

• 难溶：冷水、石油醚、正己烷

6. 稳定性

• 常温避光干燥稳定；七元硫醚环中性 / 弱碱稳定，强光易氧化生成硫亚砜杂质；

• 11 位仲醇可活化（甲磺酰化）用于醚化偶联；7,8 位芳氟耐常规酸碱，不易脱氟；

• 高温浓强酸会造成硫杂环开环降解；

7. 医药级规格：HPLC≥99.0%，单杂＜0.1%，水分≤0.3%，硫亚砜杂质＜0.05%

三、分子核心反应位点（玛巴洛沙韦合成核心侧链）

1. 11 位仲羟基（-OH，核心反应位点）

   醇羟基经甲磺酰氯转化为甲磺酸酯（优良离去基团），与脱苄后的 **(R)-7 - 羟基噁嗪吡啶并三嗪二酮 ** 发生分子间 SN2 醚化，一次性拼接玛巴洛沙韦两大母核片段；

   也可在酸催化下直接与酚羟基脱水缩合。

2. 7,8 - 邻二氟苯环

   玛巴洛沙韦药效必需基团，氟原子提升对流感 CAP 内切酶结合力、降低体内代谢清除速率。

3. 二苯并 [b,e] 硫杂七元环

   刚性三环骨架，维持药物分子空间构象，是靶向病毒蛋白结合口袋的关键结构。

四、工业化合成路线（还原法主流工艺）

原料：7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 噻庚英 - 11 (6H)- 酮（CAS：2136287-66-4）

1. 溶剂无水甲醇 / 异丙醇，0~10 ℃低温分批加入硼氢化钠 NaBH₄还原酮羰基；

2. 冰水淬灭过量还原剂，体系中和至中性，析出固体粗品；

3. 乙醇 / 乙酸乙酯混合溶剂重结晶提纯，总收率 84%~90%。

   反应简式：

   \(\ce{C14H8F2OS + NaBH4 -> C14H10F2OS + Byproducts}\)

长流程全合成工艺（无外购酮原料）

五、API 关键两步转化反应

1. 羟基活化（甲磺酰化）

2. 醚化拼接完整玛巴洛沙韦骨架

工艺严控副反应

1. 光照、空气：硫醚氧化生成硫亚砜 / 砜杂质；全程氮气保护；

2. 还原温度过高：微量芳环脱氟杂质；必须低温控温；

3. 强碱高温：七元硫环开环，产生降解杂质。

六、核心应用领域

1. 玛巴洛沙韦（速福达）专属关键侧链中间体

   玛巴洛沙韦为单次口服抗甲、乙型流感新药，本品是药物分子中二氟二苯并硫杂卓侧链唯一合成原料，整条 API 工艺不可替代砌块。

2. CAP 内切核酸酶抗病毒药物研发砌块

   用于各类氟代稠硫杂环抗流感、副黏病毒候选药物构效筛选。

3. 药典杂质对照品

   作为玛巴洛沙韦工艺杂质 8 标准品，用于原料药质量检测与申报研究。

七、储存、安全与包装

储存条件

GHS 安全提示

• 轻微刺激性粉尘，刺激皮肤、眼、呼吸道；全程通风橱操作，佩戴耐溶剂丁腈手套、护目镜；

• 含硫氟杂环废液单独有机废液回收，不可直接排放。

包装规格

八、上下游配套物料链路（玛巴洛沙韦侧链三段）

1. 上游：7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 噻庚英 - 11 (6H)- 酮 + NaBH₄ →

2. 本品（7,8 - 二氟 - 6,11 - 二氢二苯并 [b,e] 噻庚英 - 11 - 醇）活化甲磺酰化 →

3. 与 (R)-7 - 羟基噁嗪吡啶并三嗪二酮醚化 → 玛巴洛沙韦游离酸 → 玛巴洛沙韦马波西酯 API

上下游配套原料

• 上游：7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 噻庚英 - 11 酮、硼氢化钠、甲磺酰氯、三乙胺

• 下游：11 - 甲磺酸酯中间体、玛巴洛沙韦游离酸、玛巴洛沙韦马波西酯 API