巴洛沙韦杂质 3 1985607-70-2

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 熔点：187–191 ℃（熔融伴随轻微分解）

3. 沸点（预测）：575.3±60 ℃（760 mmHg）

4. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、DMSO、热甲醇

• 微溶：乙醇、异丙醇、甲苯

• 难溶：冷水、石油醚、正己烷

5. 手性与稳定性

• 12a 位为R 单一手性中心，高温、浓强碱环境易发生消旋，失去抗病毒活性；

• 7 位苄醚（-OCH₂Ph）：中性、弱碱稳定；Pd/C 加氢可定量脱苄，稀酸长时间加热缓慢脱苄；

• 稠环 6,8 - 二羰基、噁嗪氧杂环、三嗪环常规萃取、浓缩操作稳定，无易水解酰胺 / 内酯键；

• 避光、低温储存可抑制微量氧化杂质生成。

6. 医药级规格

   HPLC≥99.0%，ee≥99.5%，单一未知杂质＜0.1%，水分≤0.3%，消旋体杂质＜0.05%

三、分子核心官能团与合成价值

1. 7 位苄氧基（苄醚保护基）

   正交临时保护酚羟基，全程不干扰稠环双羰基、噁嗪环、三嗪环；后续催化氢化脱苄，释放游离酚羟基，用于对接二苯并噻吩侧链，是玛巴洛沙韦合成的标准保护策略。

2. 12a-R 手性四氢 - 1,4 - 噁嗪环

   药物活性必需构型；含氧脂环提升口服脂溶性，调控 CAP 内切核酸酶结合口袋匹配度，S 构型无抗病毒药效。

3. 吡啶并 [1,2,4] 三嗪 - 6,8 - 二酮稠合母核

   玛巴洛沙韦药效核心骨架，靶向流感病毒 CAP 内切酶，阻断病毒 mRNA 转录，是抗甲型、乙型流感的特征杂环结构。

四、工业化合成路线（手性量产工艺）

路线 1：羟基母核苄基化（主流短流程）

1. 无水 DMF 为溶剂，碳酸钾作缚酸剂，40–50 ℃滴加溴化苄进行 O - 苄基化；

2. 冰水稀释析出粗品，过滤水洗除去无机盐；

3. 乙醇 / 乙酸乙酯混合溶剂重结晶提纯，总收率 82%~88%，ee 值无下降。

路线 2：全合成闭环 + 手性拆分（一体化工厂长流程）

1. 3 - 苄氧基 - 4 - 氧代吡喃 - 2 - 羧酸与 2-(2,2 - 二甲氧基乙氧基) 乙胺缩合、肼解闭环；

2. 成盐手性拆分得到单一 R 构型羟基母核；

3. 苄基保护得到目标中间体。

五、API 合成核心两步反应

1. 催化氢化脱苄（释放活性酚羟基母核）

2. 酚羟基与二氟二苯并噻吩侧链缩合

工艺严控副反应

1. 高温、浓强碱：12a 手性碳消旋，生成无活性 S 型杂质；

2. 浓酸长时间加热：同步脱苄 + 稠环开环，产生多步降解杂质；

3. 加氢过量、高温：少量羰基还原副产物。

六、核心应用领域

1. 玛巴洛沙韦（巴洛沙韦马波西酯）专用核心手性中间体

   玛巴洛沙韦为单次口服长效抗流感新药，用于 12 岁以上甲、乙型流感治疗；本品是整条 API 路线基础手性母核物料，工业量产仅使用 1985607-70-2 手性 R 构型品，消旋体仅作工艺杂质对照品。

2. CAP 内切核酸酶抑制剂研发砌块

   用于广谱抗流感、副黏病毒候选药物构效筛选，噁嗪并吡啶三嗪二酮为独有抗病毒稠环骨架。

3. 药物质量标准杂质对照品

   消旋体 (1370250-39-7) 与本品分别作为玛巴洛沙韦立体杂质、工艺杂质标准品。

七、储存、安全与包装

储存条件

GHS 安全提示

• 轻微刺激性粉尘，刺激皮肤、眼、呼吸道；全程通风橱操作，佩戴耐溶剂丁腈手套、护目镜；

• 稠合氮氧杂环废液单独有机回收，不可直接排放。

包装规格

八、上下游配套原料

• 上游：(R)-7 - 羟基母核、溴化苄、碳酸钾、Pd/C 加氢催化剂

• 下游：(R)-7 - 羟基巴洛沙韦母核、玛巴洛沙韦游离酸、玛巴洛沙韦马波西酯 API