RMC-9805

核心靶点：KRAS G12D（仅靶向 GTP 结合激活态 KRAS (ON)）

独特三元结合模式

药物先与胞内分子伴侣亲环素 A（CypA）结合形成二元复合物，再精准嵌入 KRAS G12D 蛋白口袋，组装稳定CypA-RMC-9805-KRAS G12D三重复合物。

共价不可逆抑制

三元复合物拉近弹头与 G12 位点天冬氨酸（Asp12）距离，温和稳定弹头发生共价修饰，永久锁定 KRAS 激活构象，阻断 KRAS 与 RAF 结合，彻底关闭下游MAPK/ERK 增殖通路，诱导肿瘤细胞凋亡。

对比优势

区别于 MRTX1133（仅非共价结合 KRAS G12D GDP 静息态），RMC-9805 只针对致癌活跃 GTP 结合态，脱靶毒性更低、抑制更持久；弹头反应活性低、体内稳定性强，适合长期口服给药。

附加免疫增益

抑制 KRAS 信号可重塑免疫抑制肿瘤微环境，上调 IFN-γ、CD8⁺T 细胞浸润，与 PD-1/PD-L1 联用存在显著协同效应。