142217-81-0

1. CAS 号：142217-81-0

2. 通用简称：恩替卡韦中间体 N8、双苄基恩替卡韦嘌呤中间体

3. 标准英文 IUPAC

   2-Amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one

4. 分子式：C26H27N5O3

5. 分子量：457.52

6. SMILES：O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2[C@@H]3C(=C)[C@H](COCc4ccccc4)C[C@@H]3OCc5ccccc5

二、分子结构分段解析

1. 手性环戊烷骨架（药用固定构型：1S,3R,4S）

• C1：嘌呤 N9 连接位点

• C2：环外特征亚甲基 \(\ce{C=CH2}\)（恩替卡韦标志性双键）

• C3：\(\ce{-CH2OCH2Ph}\) 苄氧基甲基保护

• C4：\(\ce{-OCH2Ph}\) 苄氧基保护

  共 2 个苄基 (Bn) 保护羟基，屏蔽羟基避免后续脱保护前氧化、水解副反应。

2. 嘌呤母核（无额外氨基 / 氧保护）

• 2 位：游离伯氨基 \(\ce{-NH2}\)

• 6 位：嘌呤酮羰基 \(\ce{C=O}\)（无苄氧基保护，对比上一步 MMTr 中间体）

• 嘌呤环无 MMTr、无 6-OBn 保护，是选择性脱 MMTr 后的产物

与上一步中间体（N7，142217-80-9）核心区别

三、理化性质

1. 外观：白色至浅米色结晶固体

2. 熔点：245–247 ℃（伴随分解）

3. 密度：1.34 g/cm³

4. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、DMF、甲苯

• 微溶：甲醇、DMSO

• 不溶：水、正己烷、石油醚

5. 稳定性

• 中性、弱碱性环境稳定；稀酸无明显影响

• 强路易斯酸（\(\ce{BCl3/BBr3}\)）会断裂全部苄醚键

• 高温、光照易发生环戊亚甲基双键异构，生成手性杂质

• 氨基易氧化，需避光充氮保存

四、合成工艺上下游（完整恩替卡韦合成链路）

上游：脱 MMTr 反应（原料 N7，142217-80-9）

下游：脱苄制备恩替卡韦游离碱

五、主要工艺杂质

1. 未完全脱 MMTr 残留原料（N7 中间体）

2. 环戊烷手性非对映异构体（1R,3S,4R 构型，无药效）

3. 亚甲基双键还原饱和杂质

4. 单脱苄副产物（仅断裂 1 个苄醚）

5. 嘌呤 2 位氨基氧化杂质（黄变杂质）

六、质控与储存规范

1. 纯度：HPLC 化学纯度≥98.5%，单一未知杂质≤0.1%；手性 ee≥99.0%

2. 储存条件：室温干燥、避光、惰性气体（氮气）密封，远离强酸、强路易斯酸

3. 操作防护：粉尘轻微刺激呼吸道，全程通风橱，佩戴丁腈手套与护目镜

4. 危废归类：含氮杂环、苄基芳香有机废液，单独收集处理

七、核心工艺作用

1. 移除大位阻 MMTr 后，分子结晶性大幅提升，可高效重结晶去除手性异构体杂质；

2. 仅保留两个苄基屏蔽二醇，简化最终脱保护步骤；

3. 游离 2-NH₂不影响后续脱苄反应，是衔接保护中间体与原料药游离碱的关键桥梁中间体。