142217-80-9 新品

1. CAS 号：142217-80-9

2. 标准英文 IUPAC

   6-(Benzyloxy)-9-[(1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-N-[(4-methoxyphenyl)diphenylmethyl]-9H-purin-2-amine

3. 通用简称：恩替卡韦中间体 N7、MMTr 保护三苄基恩替卡韦前体

4. 分子式：C53H49N5O4

5. 分子量：820.00

二、结构分段与保护基说明

1. 手性环戊烷片段（母核碳环，固定药用构型 (1S,3R,4S)）

• C4 位：\(\ce{-OCH2Ph}\)（4 - 苄氧基）

• C3 位：\(\ce{-CH2OCH2Ph}\)（3 - 苄氧基甲基）

• C2 位：环外亚甲基 \(\ce{C=CH2}\)（恩替卡韦特征双键）

• C1 位 N9 连接嘌呤环三苄基嘌呤母核（无MMTr）

2. 嘌呤环双位点保护（正交保护设计）

1. 6 位羰基氧：苄氧基 \(\ce{-OBn}\)，掩蔽 6 - 酮羰基，避免后续氧化、缩合副反应；

2. 2 位氨基：MMTr（4 - 甲氧基三苯甲基） 保护 \(\ce{-NH-MMTr}\)，即题目中 N-((4 - 甲氧基苯基) 二苯基甲基)；

• MMTr 特点：弱酸即可脱除（1% TFA/DCM），碱性稳定；位阻大，利于结晶提纯；

3. 嘌呤 N9：与手性环戊烷 Mitsunobu 偶联，固定 (1S,3R,4S) 立体构型。

全部保护基汇总

• 羟基保护：3 个苄基（Bn）

• 嘌呤 6 位氧保护：1 个苄基（Bn）

• 2 位氨基保护：1 个 MMTr（4 - 甲氧基三苯甲基）

三、核心立体构型

四、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶固体

2. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、甲苯

• 微溶：甲醇、乙醇

• 不溶：水、正己烷、石油醚

3. 稳定性

• 中性 / 弱碱环境稳定；

• 稀酸（TFA）：优先脱除MMTr 氨基保护基；

• 强路易斯酸（BCl₃/BBr₃）：同步脱除全部苄基；

• 高温易发生环戊亚甲基双键异构、苄基脱除副反应；

• 避光密封保存，防止 MMTr 氧化变色。

五、在恩替卡韦合成中的工艺定位（整条路线关键中间体）

完整上下游流程

1. 手性三苄基环戊醇 + 6 - 苄氧基 - 2-MMTr - 氨基嘌呤 → 本品（Mitsunobu 偶联）

2. 本品经 Nysted 试剂亚甲基化（构建环外 C=CH₂）

3. 弱酸脱 MMTr → 142217-81-0（2 - 氨基三苄基嘌呤酮）

4. 路易斯酸脱全部苄基 → 恩替卡韦游离碱

5. 水相重结晶 → 恩替卡韦一水合物

核心作用

1. MMTr 保护 2-NH₂，防止氧化、环合副反应；

2. 三苄基屏蔽环戊二醇，避免氧化时羟基干扰；

3. 分子大位阻，结晶性好，可通过重结晶高效去除手性异构体杂质。

六、关键反应与脱保护逻辑（正交脱保护）

1. 选择性脱 MMTr（保留全部苄基）

   溶剂：DCM，1~3% 三氟乙酸室温，快速脱除氨基上 MMTr，得到游离 2-NH₂中间体（CAS 142217-81-0）。

2. 全脱苄基（得到恩替卡韦）

   BCl₃/ 二氯甲烷低温，同步切断 4 个苄醚，释放环戊二醇 + 嘌呤 6 - 羰基。

七、主要工艺杂质

1. 手性非对映体：环戊烷构型异构杂质；

2. 脱 MMTr 不完全杂质；

3. 苄基部分脱除单脱苄杂质；

4. 环戊亚甲基双键还原杂质；

5. MMTr 氧化杂质（显色杂质）。

八、质控与储存

1. 纯度：HPLC≥98.5%，单一杂质≤0.1%；手性纯度 ee≥99.0%；

2. 储存：2~8℃密封避光，隔绝弱酸、空气；

3. 操作：粉尘轻微刺激，通风橱操作，避免接触酸性试剂。