170862-36-9 新品

分子基础参数

• 分子式：\(\boldsymbol{C_{13}H_{12}F_2N_4O}\)

• 分子量：278.27

• SMILES：C[C@@H](C#N)[C@](O)(c1ccc(F)cc1F)Cn1cncn1

三、碳链与立体构型解析

1. C2（α 位，手性碳，构型 S）

   取代基：\(\ce{-CN、-C3、-CH3、-H}\)，基团优先序逆时针排布，为 S 构型。

2. C3（β 位，季手性碳，构型 R）

   取代基：2,4 - 二氟苯基、\(\ce{-OH}\)、\(\ce{-CH2}\)-1,2,4 - 三唑、C2，优先序顺时针排布，为 R 构型。

3. 芳环取代：苯环 2、4 位二氟取代（区别于艾沙康唑工业化 2,5 - 二氟苯基中间体）

特征官能团

• 2,4 - 二氟苯基：调节脂溶性、靶点结合能力；

• C3 叔羟基：易脱水消除生成烯烃杂质，工艺控温关键；

• 1,2,4 - 三唑（N1 烷基化）：三唑类抗真菌核心药效杂环；

• 末端氰基\(\ce{-C≡N}\)：可硫代转化为硫代酰胺，用于噻唑环构建。

四、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、甲醇、DMF、异丙醇；

• 微溶 / 不溶：水、正己烷、石油醚。

3. 稳定性

• 常温避光密封稳定；高温、浓碱易发生手性差向异构，生成 (2R,3R)/(2S,3S) 等无效非对映体；

• 强酸长时间加热：氰基水解为酰胺 / 羧酸，羟基脱水生成烯烃杂质；

• 严禁与强氧化剂、高浓度强碱长时间接触。

五、合成路线

主流路线：不对称羟醛缩合 + 手性拆分

1. 原料：2,4 - 二氟苯乙酮 + 2 - 甲基 - 3-(1H-1,2,4 - 三唑 - 1 - 基) 丙腈；

2. 碱催化不对称羟醛加成，构建含双羟基手性碳链，得到消旋混合物；

3. 手性拆分：手性有机酸成盐结晶，或手性制备色谱分离；

4. 醇类重结晶提纯，手性 HPLC 控制 ee≥99.0%。

主要工艺杂质

1. 手性非对映异构体：(2R,3R)、(2R,3S)、(2S,3S)；

2. 脱水杂质：C3 羟基消除烯烃；

3. 氰基水解副产物：对应酰胺、羧酸；

4. 起始原料残留。

六、应用场景

1. 艾沙康唑 2,4 - 二氟系列衍生物中间体，多用于药物构效研究、杂质对照品制备；

2. 氰基硫代转化原料：经硫氢化铵 / 硫代乙酰胺处理得到对应硫代丁酰胺，用于噻唑环合合成新型三唑抗真菌化合物；

3. 广谱抗真菌先导化合物砌块，可对氰基、羟基、三唑环进行多步衍生修饰。

七、安全与储存要求

1. 含氰基有机化合物，避免接触浓酸，防止释放氰化氢，全程通风橱操作；

2. 储存：阴凉干燥、避光密封，2~8℃冷藏充氮，抑制消旋与脱水；

3. 粉尘具有刺激性，佩戴防尘口罩、护目镜、丁腈手套；

4. 废液归类：含氟杂环氰基危废，单独收集无害化处理。