127000-90-2

一、基础标识

• CAS 号：127000-90-2

• 英文全称：1-{[(2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyloxiran-2-yl] methyl}-1H-1,2,4-triazole

• 别名：艾氟康唑关键环氧中间体、赤式 (2R,3S)- 环氧三唑

• 分子式：\(\boldsymbol{C_{12}H_{11}F_2N_3O}\)

• 分子量：251.23

• SMILES：C[C@H]1[C@](O1)(CN2C=NC=N2)C3=C(C=C(C=C3)F)F

二、分子骨架与立体构型

母核结构（三元环氧乙烷环）

1. C2（环氧季碳，R 构型）：连接 2,4 - 二氟苯基、\(\ce{-CH2-1,2,4-三唑}\)、环氧氧

2. C3（环氧仲碳，S 构型）：连接甲基\(\ce{-CH3}\)、环氧氧、C2

• 构型为 **(2R,3S) 赤式 **，是合成艾氟康唑唯一有效手性异构体；反式 (2S,3R) 无药效，为主要工艺杂质。

官能团清单

1. 2,4 - 二氟苯基：提升脂溶性、真菌膜结合力

2. 三元环氧环：高张力，极易发生亲核开环（下游合成核心反应位点）

3. 1H-1,2,4 - 三唑：唑类抗真菌药效母核，N1 烷基化固定

三、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 溶解性：易溶于 DCM、EA、THF、甲醇、DMF；难溶于水、石油醚、正己烷

3. 密度：1.41 g/cm³（20℃）

4. 稳定性

• 常温避光密封稳定；遇酸、胺、高温极易环氧开环

• 强碱加热易发生手性差向异构，生成无效 (2S,3R) 异构体

• 避免长时间接触亲核试剂（胺、醇、硫醇）

四、工业合成路线（两步经典工艺）

步骤 1：三唑烷基化

步骤 2：不对称硫叶立德环氧化（构建 (2R,3S) 手性环氧）

1. 手性硫叶立德（三甲基碘化亚砜 / 手性季铵盐催化）

2. 低温 0~15℃反应，高选择性生成目标 (2R,3S) 环氧

3. 水洗浓缩，乙醇 / 异丙醇重结晶，手性 HPLC 控 ee≥99.5%

主要杂质

1. 非对映异构体：(2S,3R) 环氧（核心质控杂质）

2. 环氧开环醇杂质（水 / 微量胺导致）

3. 原料溴代酮、双三唑烷基化副产物

五、核心用途：艾氟康唑（Efinaconazole）专属关键中间体

1. 环氧 C3 位甲基邻位碳被哌啶氮进攻开环，生成仲醇结构

2. 得到艾氟康唑母核醇中间体，后续仅需四唑侧链修饰即可得到原料药

3. 本品手性直接决定终药活性，ee 值不合格会大幅降低药效

六、关键反应特性（环氧开环规律）

• 亲核试剂（仲胺、伯胺）优先进攻环氧上位阻更小的3 - 甲基碳，区域选择性极高；

• 酸性条件水开环生成邻二醇杂质；

• 高温、高浓度胺易发生二次副反应。

七、储存与操作规范

1. 储存：2–8℃冷藏、密封充氮避光，隔绝水汽与有机胺；

2. 操作：粉尘轻微刺激呼吸道，通风橱佩戴护目镜、丁腈手套；

3. 后处理：浓缩温度≤45℃减压，避免高温引发消旋 / 开环；

4. 危废归类：含氟杂环有机废液，单独收集处理。