74901-69-2 2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶

一、基础化学标识

1. CAS 号：74901-69-2

2. 标准英文名：2,4-Dichloro-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_6H_4Cl_2N_2S}\)

4. 分子量：207.08

5. SMILES（可直接复制 ChemDraw/KingDraw 绘图）

   Clc1nc(Cl)c2c(n1)CCS2

二、分子结构拆解

1. 稠杂环母核：6,7 - 二氢噻吩并 [3,2-d] 嘧啶

   噻吩环被还原为饱和五元硫环（6,7 - 二氢，无双键），与嘧啶环稠合；无手性碳，不存在立体异构体。

2. 双活性离去位点

• 嘧啶4 位 Cl：活性更高，优先与伯胺发生 SNAr 芳香取代；

• 嘧啶2 位 Cl：活性偏低，第二步再进行取代反应；

  双氯分步取代是合成那米司特的核心反应逻辑。

3. 官能团：饱和噻吩环、嘧啶环、两个芳氯杂原子。

三、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 溶解性能

• 易溶：1,4 - 二氧六环、DMA、DMF、热二氯甲烷、热乙醇；

• 可溶：乙酸乙酯、甲苯；

• 难溶：水、正己烷、石油醚、冷醇。

3. 物理常数

• 密度：1.613 g/cm³

• 沸点：329.4 ℃（760mmHg）

• 闪点：153.0 ℃

4. 稳定性

• 常温干燥避光可短期存放，长期建议 2–8℃密封冷藏；

• 遇强碱、高温易水解脱氯，生成二醇杂质；

• 无明显光敏性，隔绝水汽储存。

5. 工业纯度标准：HPLC≥98.5%

四、核心工艺用途（那米司特全合成起始母核）

1. 本品 4 位 Cl 与1 - 氨基环丁基甲醇盐酸盐发生选择性 SNAr，只取代 4 位氯，得到单氯氨基中间体；

2. 不对称氧化硫原子，引入 R 构型手性亚砜，得到中间体 (R)-2 - 氯 - 4-[[1-(羟甲基) 环丁基] 氨基]-6,7 - 二氢噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 - 5 - 氧化物；

3. 该中间体 2 位 Cl 再与5 - 氯 - 2-(哌啶 - 4 - 基) 嘧啶盐酸盐缩合，最终生成 API 那米司特。

五、工业化合成路线

原料：6,7 - 二氢噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 - 2,4 - 二酮

1. 氯代反应：三氯氧磷 (\(\ce{POCl3}\)) 为氯化试剂，1,4 - 二氧六环作溶剂、三乙胺催化回流；

2. 冰水淬灭、碱中和，析出粗品；

3. 乙醇 / 乙酸乙酯重结晶提纯，得到高纯度双氯产物。

六、质控指标（医药中间体级）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 关键杂质：单氯单羟基、2,4 - 二醇原料单杂≤0.10%，总杂≤0.8%

3. 结构确证：¹H-NMR、¹³C-NMR、ESI-HRMS

4. 水分≤0.3%，重金属≤10 ppm

七、储存与操作安全

1. 储存：密封 2–8℃冷藏，避光干燥，远离强碱、高温、水源；

2. 操作防护：含卤杂环粉尘，刺激呼吸道与皮肤，全程通风橱，佩戴丁腈手套、护目镜；

3. 废液处理：含硫、含氯有机废液单独分类收集，禁止直排。

上下游完整物料链路