2694028-80-1 新品

3. CAS 说明

二、分子结构分段拆解

1. 芳香母核：3,5 - 二氟苯甲酸甲酯

• 苯环 3、5 位双氟：阻断芳香环氧化代谢，提升体内稳定性；

• 4 位丙酰酮羰基：后续与咪唑并吡啶醛发生缩合 / 环合，搭建终药稠杂环骨架；

• 对位甲酯：羧基保护基，后期水解用于构建 N - 甲基甲酰胺药效基团。

2. 手性侧链：(2S)-4 - 甲氧羰基吗啉 - 2 - 丙酰片段

1. 吗啉环 2 位 S 手性碳，连接丙酰脂肪链；

2. 吗啉 N4 位甲酸甲酯（-COOCH₃）：临时氨基保护基，调控分子脂水分配，避免仲胺副反应；

3. 特征官能团汇总：双氟芳环、芳酮羰基、苯甲酸甲酯、手性吗啉环、氨基甲酸甲酯、脂肪酮。

三、理化性质

1. 外观：类白色至浅淡黄色粘稠固体 / 结晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、甲醇

• 可溶：乙酸乙酯、异丙醇

• 微溶：MTBE；不溶于水、正己烷

3. 稳定性

• 干燥避光 2–8℃充氮长期储存；

• 强碱条件：苯甲酸甲酯、吗啉 N - 甲酯同步皂化，酮羰基易发生羟醛缩合；

• 高温（＞65℃）S 手性碳易差向异构，工艺全程低温控制；

• 对光轻度敏感，长期光照色泽加深。

4. 光学质控：手性 SFC 检测 ee≥99.5%，R - 差向异构体≤0.1%。

四、合成制备路线（工业两步偶联）

片段 A：3,5 - 二氟 - 4-(3 - 氧代丙酰基) 苯甲酸甲酯

片段 B：(S)-2-(2 - 溴乙基) 吗啉 - 4 - 羧酸甲酯

1. 酮 α- 烷基化

   叔丁醇钾 / NaHMDS 低温拔取酮 α 氢，与溴代乙基吗啉发生 SN2 烷基化，构建完整丙酰吗啉侧链；

2. 精制

   饱和食盐水水洗除盐，浓缩后乙醇 / 乙酸乙酯 - 正己烷混合溶剂重结晶，去除消旋杂质与未反应原料。

五、在 P2X3 抑制剂合成中的上下游链路

1. 本品经多步环合、还原、芳环酰胺化，得到 2,6 - 二氟 - 4-(甲基氨基甲酰基) 苯基稠杂环母核；

2. 稠杂环 3 位醛中间体与 (S)- 吗啉 - 4 - 羧酸甲酯还原胺化；

3. 得到终段中间体：(S)-2-((2-(2,6 - 二氟 - 4-(甲基氨基甲酰基) 苯基)-7 - 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 - 3 - 基) 甲基) 吗啉 - 4 - 羧酸甲酯；

4. 最终水解、成盐得到口服 P2X3 候选药物，用于难治性慢性干咳。

六、质控标准（CDMO 医药中间体规格）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 立体杂质：R 型吗啉差向异构体 ≤0.10%，单一未知杂质 ≤0.10%，总杂 ≤0.8%

3. 结构确证：¹H-NMR、¹³C-NMR、高分辨 HRMS、手性 SFC 旋光测试

4. 水分 ≤0.3%，重金属 ≤10 ppm，氟残留合格

七、储存与操作安全

1. 储存：密封充氮、2–8℃避光防潮，远离强碱、高温、强氧化剂；

2. 操作：含二氟芳香粉尘，通风橱操作，佩戴丁腈手套、护目镜；

3. 废液：含氟芳香有机废液单独分类收集，禁止直接排放。