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N-((S)-1-(3-(3 - 氨基 - 4 - 氯 - 1-(2,2,2 - 三氟乙基)-1H - 吲唑 - 7 - 基)-6-(3 - 甲基 - 3-(甲磺酰基) 丁 - 1 - 炔 - 1 - 基) 吡啶 - 2 - 基)-2-(3,5 - 二氟苯基) 乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5 - 二氟 - 3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5 - 四氢 - 1H - 环丙并 [3,4] 环戊并 [1,2-c] 吡唑 - 1 - 基) 乙酰胺

1. 英文名称

   N-((1S)-1-(3-(3-amino-4-chloro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indazol-7-yl)-6-(3-methyl-3-(methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetamide

2. 行业简称：来那卡帕韦晚期全骨架酰胺中间体、Lenacapavir 磺酰化前体中间体、三环 - 吡啶 - 吲唑完整拼接中间体

3. 化学分类：多氟多杂环手性高级晚期医药中间体，无抗病毒药理活性，是长效抗艾药来那卡帕韦（Lenacapavir）合成倒数第二步前关键全骨架中间体

4. 结构构成：分子一次性拼接药物三大核心药效片段

• 片段 1：(3bS,4aR) 三环氟代环丙并环戊吡唑乙酸（HIV 衣壳结合母核）

• 片段 2：(S)- 手性 3,5 - 二氟苯基乙基吡啶链（分子手性骨架）

• 片段 3：4 - 氯 - 3 - 氨基 - 三氟乙基吲唑（末端待磺酰化活性位点）

• 侧链：3 - 甲基 - 3 - 甲磺酰基丁炔吡啶侧链

二、理化性质

1. 外观：类白色至淡黄色结晶固体

2. 手性质控指标

   固定三套手性构型：(S) 吡啶侧链手性碳、三环母核 (3bS,4aR) 双手性中心；总非对映纯度 dr≥99.8%，单一对映体 ee≥99.9%，各类立体异构体为核心质控杂质

3. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯

• 微溶：甲醇、乙醇、异丙醇

• 难溶：甲基叔丁基醚、水、正己烷、石油醚

4. 稳定性

• 常温密封避光干燥短期稳定；长期需 2–8℃低温保存

• 强碱、高温条件下：酰胺键水解、手性中心差向异构、吲唑 3 位氨基易氧化

• 强氧化剂会破坏多氟取代芳环、炔键、三环吡唑稠环骨架

• 吲唑 3 位伯氨基为活泼位点，极易与甲磺酰氯发生双磺酰化反应（下游核心反应）

5. 纯度规格

• 工业化合成级：≥98% HPLC；

• 欧美新药申报级：≥99.0% HPLC，单一未知杂质＜0.1%

三、分子官能团与核心工艺价值

1. 关键活性官能团

1. 三环 - 吡啶间酰胺键：由三环手性羧酸与 (S)- 手性吡啶胺缩合形成，稳定支撑药物整体空间构象；

2. 吡啶环侧链炔基砜：Sonogashira 偶联引入，是药物与衣壳蛋白结合必需极性侧链；

3. 吲唑 7 位芳环：Suzuki-Miyaura 偶联拼接，携带 4 - 氯、N1 - 三氟乙基药效基团；

4. 吲唑 3 位游离伯氨基（\(\ce{-NH2}\)）：整条分子唯一待修饰位点，下游与甲磺酰氯发生双甲磺酰化，生成来那卡帕韦完整磺酰胺特征结构。

2. 不可替代工艺定位

四、来那卡帕韦完整合成产业链链路

1. 上游多段中间体依次组装：

   三环手性羧酸 + (S)- 手性二溴吡啶胺 → 酰胺缩合 → 吡啶三环酰胺中间体

• 3 - 甲基 - 3-(甲磺酰基)-1 - 丁炔 → Sonogashira 炔基偶联

• 4 - 氯 - 7-Bpin 吲唑 - 3 - 胺 → Suzuki 芳环偶联

  → 本品完整全骨架酰胺中间体

2. 下游一步转化：

   本品吲唑 3 位\(\ce{-NH2}\)与甲磺酰氯双磺酰化 → 来那卡帕韦游离酸 → 碱化成盐、重结晶 → 来那卡帕韦钠盐 API

五、核心化学反应特性

1. 下游磺酰化反应（终段关键步骤）

   弱碱低温体系，3 位伯氨基与 2 当量甲磺酰氯反应生成双甲磺酰胺，不破坏三环、吡啶、吲唑所有氟、氯、炔、手性骨架，反应选择性高，副产物易分离纯化；

2. 酰胺键稳定性：中性、弱酸碱、磺酰化温和条件稳定；浓强碱加热会断裂中间酰胺键，拆解分子为两段杂质；

3. 手性稳定性：全程低温、非强碱性环境立体构型保持不变；高温强碱易发生多段手性碳差向异构，生成大量无活性立体杂质。

六、两大行业应用场景

1. 来那卡帕韦原料药工业化晚期核心砌块

   吉利德原研专利指定全骨架中间体，公斤 / 百公斤级批量用于长效 HIV 衣壳抑制剂中试、商业化 CDMO 规模化生产；整条路线所有复杂环合、偶联、手性拆分步骤全部完成，仅剩余一步磺酰化精制；

2. 药物质量研究全套杂质对照品

   作为终段工艺主原料杂质、立体异构体、未磺酰化前体对照品，用于来那卡帕韦原料药 HPLC、手性色谱定性定量，配套 FDA/EMA 欧美新药申报全套图谱资料。

七、储存、安全与管控

1. 储存条件：2–8℃低温、氮气密封避光干燥保存；隔绝强碱、氨水、强氧化剂、高温热源，防止氨基氧化、酰胺水解、手性消旋；

2. 操作防护：复杂多卤杂环固体，粉尘禁止吸入；全程通风橱操作，佩戴丁腈手套、防尘口罩、护目镜；接触皮肤大量清水冲洗；

3. 管控类别：普通抗病毒新药晚期医药中间体，非易制毒、非精神管制化学品，仅抗病毒 CDMO、新药研发企业采购使用。