INT 131

一、核心分子药理作用（靶点机制）

1. 高选择性结合 PPARγ 受体

   对 PPARγ 亲和力极强，Ki≈10 nM，结合活性是罗格列酮 20 倍；仅部分激活受体，不会完全激动 PPARγ 通路。

• 细胞激活活性 EC₅₀=0.15 μM，温和调控下游糖脂代谢基因；

• 几乎不交叉激活 PPARα/PPARδ，无广谱 PPAR 激动带来的副作用。

2. 降糖、改善胰岛素抵抗核心通路

• 促进脂肪、骨骼肌胰岛素信号传导，提升组织对胰岛素敏感性；

• 抑制肝脏糖异生，减少空腹葡萄糖释放，降低血糖与代偿性高胰岛素；

• 调控脂肪分化：温和促皮下脂肪生成，几乎不刺激内脏脂肪堆积。

3. 相比传统 TZD（罗格列酮 / 吡格列酮）独有优势

   传统噻唑烷二酮是全激动剂，易引发水肿、心衰风险、体重暴涨、骨质疏松；

   INT131 作为部分激动剂：

• 几乎无钠水潴留、不升高血容量，心血管副作用极低；

• 增重幅度极小，无明显骨流失风险；

• 动物实验证实改善糖耐量，但不诱发传统 TZD 心血管不良反应。

4. 额外抗炎活性（拓展科研用途）

   可下调中枢 / 外周促炎因子（TNF-α、IL-1β、CCL3），用于神经炎症、病毒感染炎症模型机制研究。

二、精细化工两大核心应用场景

1. 代谢药理筛选标准工具药（最主流用途）

1. 细胞水平筛选

   转染人源 PPARγ 的 HEK293 报告基因细胞实验，用于新型 PPAR 调节剂构效关系（SAR）研发；快速评估化合物对 PPARγ 的激动 / 拮抗 / 部分激动属性。

2. 动物糖尿病模型给药

   KKAy、db/db 肥胖糖尿病小鼠口服干预，验证候选药物降糖、改善胰岛素抵抗药效；30 mg/kg 剂量可显著降低空腹血糖、胰岛素水平。

3. 炎症、神经退行性疾病研究试剂

   用于脑内炎症、HIV 相关神经炎症、代谢性脑病机制探索，抑制小胶质细胞过度活化。

4. 色谱定量标准品

   LC-MS/HPLC 检测体内 PPAR 小分子药物血药浓度的校准标样。

2. 创新降糖药研发原料药（历史化工用途）

1. 全合成精细化工中间体

   骨架含喹啉醚、四氯苯、苯磺酰胺多卤素杂环结构，多步偶联、磺酰胺缩合工艺；生产严控多氯杂质、残留溶剂、基因毒性杂质。

2. 制剂开发配套原料

   游离固体形态，仅溶于 DMSO，临床研发阶段用于混悬制剂、口服胶囊处方筛选；因后期临床管线调整终止开发，无商业化成品药。

三、有机合成砌块参考价值

1. 喹啉杂环：提升脂溶性、细胞穿透、受体结合选择性；

2. 多氯芳环：增强分子代谢稳定性，不易体内氧化降解；

3. 磺酰胺基团：氢键结合 PPARγ 蛋白口袋，是 PPAR 调节剂经典连接骨架。

   用于新一代低副作用 PPARγ、PPARα/γ 双靶点降糖分子设计改造。

四、理化储运化工特性

1. 外观：白色至浅米黄色固体粉末；

2. 溶解性：仅溶于 DMSO（超声助溶），微溶于乙醇，几乎不溶于水；

3. 储存：粉末 - 20℃避光密封可存 3 年，溶液 - 80℃短期保存；

4. 使用限制：仅限体外细胞、动物科研实验，严禁人体、兽医临床给药。