7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐 新品

一、基础化学信息

标准化学名

Ethyl (1S,3R)-3-hydroxycyclopentane-1-carboxylate

中文：(1S,3R)-3 - 羟基环戊烷 - 1 - 羧酸乙酯

分子式：

C 

8

 H 

14

 O 

3

，分子量：158.19

立体构型关系

和上一个 119711-23-2（1R,3S）互为非对映异构体，是另一套关键手性环戊酯骨架；由消旋 3 - 氧代环戊甲酸乙酯（5400-79-3）经定向不对称还原制备，固定 1 位 S、3 位 R 手性中心。

理化性状

无色至浅黄透明油状液体；沸点 104–109℃/4mmHg；溶于二氯甲烷、THF、乙醇、甲苯，不溶于水；高端医药申报规格纯度≥99.5%，手性 ee≥99.0%；常温稳定，羟基可酰化、硅基保护；强酸高温易脱水生成环戊烯副产物；密封低温避光储存。

定位：高端手性 API 定制中间体，适配另一套受体口袋立体匹配体系，无法与 1R,3S 构型互换替代。

二、官能团与手性核心价值

1 位乙酯基

−COOEt

碱水解得到 (1S,3R)-3 - 羟基环戊烷甲酸；

与伯胺 / 杂环芳胺酯交换一步构建酰胺键（API 核心连接结构）；

可控还原为羟甲基。

3 位 R 构型仲羟基

−OH

可 TBS、TIPS、乙酰、对甲苯磺酰化保护 / 活化；

OTf/OTs 活化后发生 SN2 取代，引入胺、杂环、烷基侧链；

立体构型是靶点蛋白氢键结合关键，构型错配会大幅降低抑制活性、提升脱靶毒性。

构型区分

119711-23-2 (1R,3S)：主流 JAK1/TYK2、SGLT2 常用构型；

193001-44-4 (1S,3R)：多用于 BTK、FGFR、选择性 ERK/MEK、部分中枢神经受体药物。

三、药物合成核心应用（仅高端药用 CRO/CDMO 定制，无农药大宗消耗）

1. BTK 复发淋巴瘤 / 白血病抑制剂（第一大下游）

用于新一代高选择性 BTK 抑制剂临床前、IND/ANDA 申报：

合成路线：

① 乙酯与吡咯并嘧啶母核酯交换形成酰胺；

② 3 位 R 羟基甲磺酰活化，接入环丙胺、氮杂环丁烷药效侧链；

③ 全程锁定 1S,3R 立体结构适配 BTK 激酶结合口袋；

优势：对比消旋体，体内激酶选择性更高、血小板抑制副作用更小，适合长期口服治疗 B 细胞恶性肿瘤。

2. FGFR 实体瘤靶向药（胆管癌、肺癌、胃癌）

环戊手性骨架搭配氟代苯、三氟甲基药效团，强效抑制 FGFR1/2/3；

相比芳香骨架，肝代谢清除平缓，降低眼部、高钙血症典型 FGFR 毒性。

3. MEK/ERK 通路抗肿瘤（司美替尼同赛道差异化候选）

1S,3R 手性五元环替换苯环，显著减轻 MEK 抑制剂皮疹、甲沟炎、腹泻副作用；用于 BRAF/KRAS 突变黑色素瘤、低级别胶质瘤联合用药分子。

4. PROTAC 蛋白降解剂热门连接子

作为手性脂环柔性骨架：一端乙酯酰胺化连接 BTK/FGFR 靶头，一端羟基延伸烷基链对接来那度胺型 CRBN 配体；手性构型提升细胞渗透性与靶蛋白降解效率，活性普遍优于消旋连接子。

5. 中枢神经系统手性药物（抗抑郁、慢性神经痛）

羟基胺化构建 (1S,3R)-3 - 氨基环戊烷骨架，脂环结构易穿透血脑屏障；用于 5-HT、多巴胺、GABA 受体调节剂临床候选化合物。

6. 小众改良型 SGLT2 降糖药

部分差异化 SGLT2 管线选用此构型，调节组织分布，侧重心衰适应症优化。

四、一级工业化衍生中间体

(1S,3R)-3 - 羟基环戊烷 - 1 - 羧酸：本品碱水解得到手性游离羧酸；

(1S,3R)-3-(TBS - 氧基) 环戊甲酸乙酯：硅基保护羟基，多步无水合成标准保护形态；

(1S,3R)-3 - 甲磺酰氧基环戊甲酸乙酯：羟基活化离去中间体，SN2 烷基化 / 胺化通用原料；

(1S,3R)-3 - 氨基环戊甲酸乙酯：甲磺酰化→叠氮取代→还原，手性氨基脂环砌块。

五、工业化制备工艺

主流工艺：酮还原酶（KR 酶）不对称生物还原

原料：消旋 3 - 氧代环戊甲酸乙酯（5400-79-3）

温和水相酶催化体系，专一还原酮羰基生成 1S,3R 手性羟基；

萃取、浓缩、减压精馏提纯；ee≥99.0%，无差向异构杂质；

单步收率 70%–77%；酶法纯度显著优于金属手性催化氢化。

小试化学催化路线

贵金属手性膦配体不对称加氢，ee 最高 98.5%，仅用于克级筛选，不适合规模化申报级生产。

六、2026 市场供需与价格行情

年需求体量：全球 7–19 吨，全部头部 CDMO 定制（凯莱英、九洲、奥翔等具备稳定酶法产能）；无大批量仿制药吨级采购；

价格梯度

酶法高纯 ee99.0%、HPLC≥99.5%：4600–6200 元 /kg；

超高纯申报级（单杂＜0.03%、重金属达标 ICH）：7200–9300 元 /kg；

增长驱动：全球 BTK、FGFR、PROTAC 创新药临床管线持续扩张，手性脂环片段需求年增速 24%–34%；

产能约束：生物酶催化设备与菌种门槛高，中小化工厂无法稳定量产高纯手性品。

七、质控、储存与操作安全要点

储存条件：0–25℃密封避光，严禁浓强酸长时间加热，防止脱水生成环戊烯羧酸乙酯杂质；

核心质控指标：手性 ee 值、1R,3S 差向异构体含量、水分、金属残留、酶蛋白残留；

羟基保护优选 TBS，多步合成中稳定性强于乙酰、PMB 保护基；

安全属性：低毒有机油状液体，常规有机溶剂通风橱防护即可，无剧毒、强腐蚀风险。