4-硼-L-苯丙氨酸中五 新品

一、基础化学信息

标准化学名

Ethyl (1R,3S)-3-hydroxycyclopentane-1-carboxylate

中文：(1R,3S)-3 - 羟基环戊烷 - 1 - 羧酸乙酯

分子式：

C 

8

 H 

14

 O 

3

，分子量：158.19

结构溯源

上游原料：5400-79-3（3 - 氧代环戊烷羧酸乙酯）经不对称还原得到单一非对映手性构型；是环戊脂环系列关键手性高纯中间体，固定 1 位 R、3 位 S 立体构型；无消旋杂质、无差向异构。

理化性状

无色透明油状液体；沸点 105–108℃/4mmHg；易溶于二氯甲烷、THF、乙醇、甲苯，不溶于水；医药申报级纯度≥99.5%，手性 ee 值≥99.0%；常温稳定，羟基可酰化、烷基化保护；避免强酸高温（易脱水成烯）；密封低温避光储存。

定位：高端手性 API 专用片段，普通消旋羟基酯无法替代，专供欧美 ANDA、IND 申报项目。

二、分子活性位点与手性价值

1 位乙酯基

−COOEt

碱水解得到 (1R,3S)-3 - 羟基环戊甲酸；

酯交换与杂环芳胺生成手性酰胺（API 核心骨架键）；

LiAlH₄还原为羟甲基。

3 位手性仲羟基

−OH

（S 构型）

可 TBS/PMB/ 乙酰保护，屏蔽羟基避免副反应；

可甲磺酰化、对甲苯磺酰化，再 SN2 胺化 / 烷基化引入侧链；

立体构型严格匹配激酶受体蛋白口袋，构型翻转会直接导致药效暴跌、毒性上升。

手性核心优势

消旋 / 其他构型杂质会带来：靶点抑制活性下降 30~100 倍、CYP 代谢异常、体内毒性升高，所以高端 JAK、SGLT2、BTK 原料药必须使用本品单一构型。

三、核心药物合成用途（100% 高端药用定制，无农药大宗消耗）

1. 高选择性 JAK1/TYK2 自身免疫抑制剂（最大下游）

用于类风湿关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎全球创新药 / 仿制药高端申报：

合成路线：

① 乙酯与吡啶 / 嘧啶杂环芳胺酯交换构建酰胺母核；

② 3 位 S - 羟基甲磺酰化，接入环丙胺、氮杂环丁烷等药效侧链；

③ 全程保留 1R,3S 立体构型保证靶点精准结合；

对比消旋羟基酯：本品成品 API 杂质少、毒理数据稳定，符合 FDA/EMA 质控标准。

2. 改良型 SGLT2 降糖药（糖尿病、心衰）

达格列净、恩格列净手性优化衍生物：

路线：羟基保护→乙酯还原羟甲基→对接葡萄糖苷骨架；

手性环戊脂环大幅提升肾脏组织靶向富集，显著降低泌尿感染、酮症酸中毒风险。

3. BTK / FGFR / MEK 抗肿瘤靶向药

BTK 淋巴瘤抑制剂：手性环戊酰胺连接吡咯并嘧啶母核，S 羟基形成关键氢键，提升对 B 细胞肿瘤选择性；

MEK 通路（司美替尼同赛道）：手性五元环替换芳香环，大幅减轻皮疹、甲沟炎等 MEK 特征皮肤毒性；

FGFR 胆管癌、肺癌候选药：羟基烷基化引入氟代杂环强效片段。

4. PROTAC 蛋白降解剂（高增长 CRO 赛道）

本品作为手性脂环连接子：一端乙酯酰胺化结合靶激酶配体，一端羟基延伸烷基链对接来那度胺 CRBN E3 配体；手性结构提升 PROTAC 细胞透膜与降解活性，远优于消旋连接子。

5. 中枢神经手性药物（抗抑郁、神经痛）

羟基胺化生成手性环戊胺骨架，易透过血脑屏障；用于 5-HT、多巴胺受体调节剂临床候选分子。

四、一级直接工业化衍生中间体

(1R,3S)-3 - 羟基环戊烷 - 1 - 羧酸：本品碱水解，手性游离羧酸；

(1R,3S)-3-(TBS 氧基) 环戊甲酸乙酯：羟基硅基保护，无水长步骤合成专用；

(1R,3S)-3 - 甲磺酰氧基环戊甲酸乙酯：羟基活化离去基团，SN2 烷基化通用中间体；

(1R,3S)-3 - 氨基环戊甲酸乙酯：甲磺酰化后叠氮还原得到手性氨基脂环砌块。

五、工业化不对称制备路线

路线 1（生物酶还原，主流高纯工艺）

原料：5400-79-3（消旋 3 - 氧代环戊甲酸乙酯）

酮羰基经酮还原酶（KR 酶）立体选择性还原，专一生成 1R,3S 构型；

萃取浓缩，减压精馏精制；ee≥99.0%，无差向杂质；

收率 70%~78%；酶法手性纯度远高于化学催化不对称还原。

路线 2（化学手性催化，小批量）

贵金属手性膦配体催化氢化，ee 可达 98.5%，略低于酶法，多用于公斤级小试。

六、2026 市场供需与价格行情

需求体量：全球年消耗 8–20 吨，全部 CRO/CDMO 高端定制、IND/ANDA 申报项目；无吨级仿制药大批量；

价格梯度

酶法高纯 ee99.0%、纯度 99.5%：4500–6000 元 /kg；

超高纯申报级（单杂＜0.03%）：7000–9000 元 /kg；

产能分布：仅头部 CDMO（凯莱英、九洲、奥翔等）具备稳定酶法产能，小厂无手性提纯能力；

增长驱动：全球高选择性 JAK、BTK、PROTAC 创新药临床管线持续扩张，手性脂环片段需求逐年走高，年增速 25%~35%。

七、工艺、储存与质控红线

储存：0–25℃密封避光，禁止浓强酸加热（易脱水生成环戊烯羧酸乙酯杂质）；

关键质控指标：手性 ee 值、差向异构体含量、水分、重金属、酶蛋白残留；

羟基保护优先选用 TBS，稳定性优于乙酰、PMB，多步合成不易脱保护；

安全：低毒手性油状液体，常规有机溶剂通风防护即可，无剧毒、强腐蚀。