来那度胺

一、基础理化信息

化学名称：(RS)-3-(4 - 氨基 - 1 - 氧代 - 1,3 - 二氢 - 2H - 异吲哚 - 2 - 基) 哌啶 - 2,6 - 二酮 

，分子量：259.26

性状：白色至微黄色结晶粉末；几乎不溶于水，微溶于有机溶剂；药用纯度≥99.8%，单一杂质＜0.1%；存在手性，临床使用消旋体。

药物分类：免疫调节酰亚胺类药物（IMiDs）第二代标杆产品，沙利度胺升级款、泊马度胺前一代。

二、核心作用机制

核心靶点 CRBN（ cereblon，E3 泛素连接酶底物受体）

来那度胺结合 CRBN 后，改变泛素化底物特异性，促使IKZF1、IKZF3转录因子泛素降解；这两个蛋白是多发性骨髓瘤浆细胞存活、增殖的关键驱动因子，降解后肿瘤细胞凋亡。

多重协同药理活性：

抗肿瘤增殖：直接抑制骨髓瘤、淋巴瘤恶性细胞克隆；

免疫调节：提升 CD8+T、NK 细胞杀伤活性，下调抑制性 Treg 细胞；

抗血管生成：抑制 VEGF、bFGF，阻断肿瘤新生血管供养；

抗炎：降低 TNF-α、IL-6 等促炎因子，改善骨髓微环境。

对比沙利度胺：致畸风险显著降低、药效强度提升 3~5 倍、神经毒性更小。

三、获批临床适应症（国内外）

1. 多发性骨髓瘤（MM，最大用量场景）

初诊 MM：联合地塞米松 / 硼替佐米 / 达雷妥尤单抗一线诱导、维持治疗；

复发难治 MM（RRMM）：单药或联合化疗，标准二线方案；

2. 骨髓增生异常综合征（MDS）

专门用于5 号染色体长臂缺失（del (5q)） 输血依赖性低危 MDS，70% 患者可脱离输血；

3. 套细胞淋巴瘤（MCL）

既往至少接受 2 种方案治疗失败的复发 / 难治套细胞淋巴瘤；

4. 国内拓展适应症

联合利妥昔单抗治疗复发惰性 B 细胞淋巴瘤；部分实体瘤（肝癌、前列腺癌）处于临床联合试验阶段。

四、完整合成产业链（上游核心原料即你此前询问的 24666-56-6）

1. 起始母核：3 - 氨基 - 2,6 - 哌啶二酮盐酸盐（CAS：24666-56-6）

这是整条路线不可替代的源头中间体

标准工业化合成路线

3 - 氨基 - 2,6 - 哌啶二酮盐酸盐 + 2 - 溴甲基 - 3 - 硝基苯甲酸甲酯（缩合，乙酸钠缓冲体系）→ 3-(4 - 硝基 - 1 - 氧代异吲哚 - 2 - 基)-2,6 - 哌啶二酮（关键硝基中间体）

Pd/C 催化加氢还原硝基为氨基 → 粗品来那度胺

乙醇 / 水重结晶精制 → 药用 API（纯度≥99.8%）

总收率工业水平：68%~76%；

关键质控风险：基因毒性卤代杂质、重金属钯、手性异构体、残留溶剂。

上下游层级梳理

上游大宗原料：谷氨酸（合成 3 - 氨基 - 2,6 - 哌啶二酮）；

一级中间体：3 - 氨基 - 2,6 - 哌啶二酮盐酸盐（24666-56-6）；

二级中间体：硝基缩合中间体；

终端成品：来那度胺 API→片剂制剂。