5-((4-溴苯基)氨基)-4-氟-1H-苯并[D]咪唑-6-羧酸甲酯 新品

一、基础化学信息

标准化学名：Methyl 5-((4-bromo-2-chlorophenyl) amino)-4-fluoro-1-methyl-1H-benzo [d] imidazole-6-carboxylate

中文：5-((4 - 溴 - 2 - 氯苯基) 氨基)-4 - 氟 - 1 - 甲基 - 1H - 苯并 [d] 咪唑 - 6 - 羧酸甲酯

分子式：

C 

16

 H 

12

 BrClFN 

3

 O 

2

分子量：412.64

外观性状：浅黄至米白色固体粉末；常规医药纯度≥98.5%，高端 CDMO 规格≥99.0%

核心定位：司美替尼 (Selumetinib，AZD6244) 合成中段关键甲酯中间体，是上一个 CAS 606144-04-1（羧酸母体）的酯化前体原料

二、上下游串联合成关系（和 606144-04-1 强关联）

正向合成路径

起始芳胺 + 苯并咪唑环合 → 本品606143-93-5（甲酯）

本品碱性水解甲酯基团 → CAS 606144-04-1（游离羧酸）

游离羧酸与 2-(乙烯氧基) 乙氧基胺缩合、脱保护 → 司美替尼 API（CAS：606143-52-6）

可逆转化

606144-04-1 + 甲醇（硫酸 / 氯化亚砜催化）可酯化回到 606143-93-5，工业上两条路线均可切换，甲酯中间体稳定性远高于游离羧酸，更适合长途储运与批量投料。

三、分子反应活性位点（决定药物合成用途）

6 位 - COOCH₃甲酯基：可选择性皂化水解为 - COOH（核心转化步骤，无其他基团干扰）；也可直接胺解一步构建司美替尼的酰胺侧链（新工艺缩短一步）

5 位芳胺桥键 (-NH-)：稳定，全程合成不断裂，是匹配 MEK 靶点的核心药效连接骨架

苯环多卤素（4-Br、2-Cl、4-F）：刚性吸电子基团，锁定蛋白结合构象，全程合成条件下无脱卤副反应

1 位 N - 甲基苯并咪唑环：母核骨架，不参与衍生修饰，维持靶点结合能力

四、药物合成核心用途 & 落地使用场景

场景 1：司美替尼 API 工业化量产（占总消耗 92%，主力）

主流工艺路线 A（水解路线，国内仿制药厂通用）

本品投入甲醇 / 水混合体系，NaOH 加热皂化→酸化析出 606144-04-1 羧酸，过滤干燥后进入缩合工段制备司美替尼。

优势：水解杂质少、收率稳定（水解单步收率 94%~96%），质控简单。

新工艺路线 B（一步胺解，头部 CDMO 采用）

本品甲酯直接和 2-(乙烯氧基) 乙氧基胺发生酰胺交换，跳过游离羧酸中间体，总合成步数缩短 1 步，减少酸碱三废，适合大规模连续化生产。

投料规模

仿制药大厂：单批 100–800kg；

CDMO 定制：5–50kg 精制高纯料；

小试研发：克级试剂级。

场景 2：MEK 抑制剂新药筛选与衍生物制备（占消耗 6%）

以本品为母核，对甲酯进行多样胺解，合成一系列苯并咪唑 MEK 候选抑制剂；

替换卤素、N - 烷基，构效关系（SAR）实验，优化抑制活性、溶解度、代谢稳定性；

制备杂质对照品：本品水解不完全杂质、脱卤杂质，用于司美替尼药典质量方法开发。

场景 3：质控与参比物料（占消耗 2%）

作为工艺中间质控标样，HPLC 外标法监控水解工段转化率；

出口欧美仿制药配套杂质标准品，满足 FDA/EMA 申报资料要求。

五、终端成品司美替尼临床价值（决定本品刚需度）

全球独家适应症：1 型神经纤维瘤病（NF1）儿童丛状神经纤维瘤，2020 年 FDA 批准，无其他替代靶向药；

联合用药拓展：BRAF 突变黑色素瘤、KRAS 突变非小细胞肺癌、甲状腺癌、胆道癌；

2025 年原研核心专利到期，国内数十家药企申报仿制药，带动本品、上游羧酸中间体需求爆发式增长。

六、市场供需与规格价格（2026 行情）

年整体需求量：全球约 55–85 吨；国内仿制药产能释放后增速 18%~25%/ 年

价格区间：

工业医药级 98.5%：880–1100 元 /kg

CDMO 高纯 99.0%：1300–1600 元 /kg

试剂级 99.5%：3000 元 /kg 以上（小包装）

产能分布：江苏、山东、浙江精细医药园区为核心生产基地，头部 3 家企业占据 70% 稳定产能