HRO761

一、基本信息

• CAS：2869954-34-5

• 研发代号：HRO761、WRN-IN-1

• 通用名：Romoverlib

• 分子式：C₃₁H₃₁ClF₃N₉O₅，分子量 702.08

• 外观：白色固体粉末（医药级）

• 溶解性：DMSO 可溶（100 mg/mL），水 / 乙醇不溶

• 纯度：≥98%（临床级≥99.95%）

二、核心作用（靶点 + 机制 + 药效）

1. 靶点与亲和力

• 靶点：Werner 综合征 RecQ DNA 解旋酶（WRN）

• 效力：IC₅₀=0.1 μM（100 nM）（抑制 WRN ATP 酶活性）

• 选择性：对其他 RecQ 家族（BLM、RECQL4）无明显抑制

2. 作用机制（变构抑制，合成致死）

1. 结合位点：WRN 解旋酶 D1/D2 结构域界面，变构锁定 WRN 为无活性构象，不阻断 ATP 结合；

2. 功能阻断：抑制 WRN 的 3′→5′解旋酶与外切酶活性，破坏 DNA 复制叉稳定、阻断 DNA 损伤修复；

3. 合成致死：仅在 **MSI-H（微卫星高度不稳定）/dMMR（错配修复缺陷）** 肿瘤中引发 DNA 损伤累积、染色体碎片化、p53 非依赖的癌细胞死亡；对正常细胞 / 微卫星稳定（MSS）细胞几乎无毒。

3. 核心用途（临床与科研）

• 适应症：MSI-H/dMMR 实体瘤（结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等）；

• 研发阶段：临床 I/Ib 期（诺华，2024 启动），用于免疫治疗耐药的 MSI 肿瘤；

• 科研用途：WRN 靶点工具化合物，研究 DNA 修复、基因组稳定性与肿瘤合成致死机制。

三、关键特性（差异化优势）

• 口服有效：生物利用度高，无需注射（对比 WRN siRNA / 单抗）；

• “变色龙” 药代：高透膜、低亲脂、低清除，临床前物种 PK 优异；

• 精准杀伤：只杀 MSI 肿瘤，脱靶毒性极低，安全性窗口大。

四、化工 / 工业定位

• 非工业原料：高端抗癌 API / 临床候选药物 / 科研工具分子；

• 生产：复杂有机合成→手性纯化→HPLC 精制→冻干；仅医药 CDMO（如诺华、药明康德）可规模化生产。