AG-1478

一、基本信息

• 分子式：C₁₆H₁₄ClN₃O₂

• 别名：Tyrphostin AG-1478、NSC 693255

• 结构类型：喹唑啉类（4-(3 - 氯苯胺)-6,7 - 二甲氧基喹唑啉）

  

二、核心化学作用（机制）

1. EGFR 酪氨酸激酶抑制（主作用）

• 靶点：EGFR（表皮生长因子受体）胞内激酶域。

• 机制：竞争性结合 ATP 结合口袋，阻止 EGFR 自磷酸化与下游信号激活。

• 效力：无细胞试验IC₅₀=3 nM，细胞水平约4–35 nM，选择性极高。

• 选择性：对 HER2、PDGFR、VEGFR、c-Met 等抑制活性弱（IC₅₀>100 μM）。

2. 阻断下游信号通路

• 抑制Ras/Raf/MEK/ERK（增殖、存活）。

• 抑制PI3K/Akt（抗凋亡、代谢）。

• 抑制Src/FAK（迁移、侵袭）HMS LINCS Project。

3. 细胞水平效应

• 抗增殖：诱导 G1/S 期阻滞，抑制肿瘤细胞（如 A431、A549、DU145）生长。

• 促凋亡：下调抗凋亡蛋白 Bcl-2，上调促凋亡蛋白 Bax。

• 抑制迁移 / 侵袭：降低 MMP-2/MMP-9 活性，抑制肿瘤转移。

• 抗血管生成：下调 VEGF，抑制肿瘤新生血管形成。

三、其他生物活性

• 抗病毒：靶向PI4KA，抑制 **HCV（丙肝）、EMCV（脑心肌炎病毒）** 复制。

• 抗炎：抑制 EGFR 介导的 NF-κB 激活，减少促炎因子（TNF-α、IL-6）释放。

• 心脏保护：抑制 EGFR/ERK 通路，减轻心肌肥厚、纤维化，改善心功能。

• 钾通道阻断：可逆抑制Kv1.5钾通道（IC₅₀=9.8 μM），影响心肌电生理。

四、主要应用场景

• 肿瘤研究工具药：用于EGFR 信号通路机制研究、肿瘤细胞增殖 / 迁移实验、体内外抗肿瘤药效评价。

• 潜在治疗方向：EGFR 阳性实体瘤（如非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌）、丙肝病毒感染、心肌肥厚 / 心衰、炎症性疾病。

• 生物医学研究：用于EGFR 信号通路异常相关疾病的机制探索与药物筛选。