3-氨基-5-氟吡啶

简介3-氨基-5-氟吡啶为白色结晶固体状，其是众多吡啶衍生物中比较突出的中间体，因其具有良好的生物活性，常被用于合成医药和农药的重要原料或中间体，在吡啶类药物的合成上发挥着重要作用。用途3-氨基-5-氟吡啶是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。由于吡啶环具有生物活性，在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域。在医药领域，3-氨基-5-氟吡啶的衍生物是合成治疗十二指肠溃疡药泮托拉唑钠、抗抑郁药SB-243213、治疗妊娠呕吐药维生素B6、支气管扩张药溴地斯的明、治疗慢性阻塞性肺病药吡布特罗、治疗关节炎药吡罗昔康、精神类药帕潘利酮等药物的重要中间体。在染料领域，3-氨基-5-氟吡啶主要是作为合成偶氮化合物的偶合剂，4-硝基-2-氨基-1-羟基苯与2-氨基-3-羟基吡啶反应生成吡啶酮类染料。

吡啶是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物。可以看做是苯分子中的一个(CH)被N取代的化合物，故又称氮苯，无色或微黄色液体，有恶臭。3-氨基-5-氟吡啶是一种重要的中间体，主要用在医药和有机合成面，例如3-氨基-5-氟吡啶是药物Ivosidenib(AG-120)的重要中间体。

目前合成3-氨基-5-氟吡啶的方法有Journal of Medicinal Chemistry ,1999,vol.42 ,# 18p.3701-3710和WO2007076034报道的，采用3-氟烟酸为起始原料，在磷酰叠氮二苯酯的作用下，重排为N-Cbz-3-氨基-5-氟吡啶，再用钯碳脱去保护基Cbz，得到3-氨基-5-氟吡啶，此方法首先是起始原料3-氟烟酸非常昂贵，另外，在反应过程中用到磷酰叠氮二苯酯含叠氮化合物，反应过程中生成酰叠氮中间体，有爆炸风险，不适合放大生产。

另外，文献Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions 1,1998,#10p.1705 –1713也报道了用五氟吡啶经过三步反应得到3-氨基-5-氟吡啶，其中氨化需要高压，另外五氟吡啶市场价格非常昂贵，不适合大规模生产。

制备方法

步骤一、2，6-二氯-3-氟烟酰胺的制备：

S1、将43g的2，6-二氯-5-氟烟酸加入到150ml的甲苯中，然后加入86m1的二氯亚砜，加热回流3h，然后减压蒸去甲苯和二氯亚砜后得到黄色液体2，6-二氯-3-氟烟酰氯；

S2、将步骤S1中的黄色液体按照5-10滴/min的速度慢慢滴加到500ml的氨水中，搅拌1h，加压抽滤，并且上述滤饼用水洗两次后得到白色固体2，6-二氯-3-氟烟酰胺40g。

步骤二、5-氟烟酰胺的制备：

将30g的2，6-二氯-3-氟烟酰胺加入到300ml的甲醇内，然后加入28.8g的三乙胺和3g的钯碳，并持续通入氢气，在室温下反应15h后过滤掉钯碳，得到19g的固体为5-氟烟酰胺。

步骤三、3-氨基-5-氟吡啶的制备：

32g的氢氧化钠固体在140ml的水内混合溶解，然后并在8℃下滴加19.2g的溴素，完成后继续混合搅拌1h，得到混合溶液一；然后将19g的5-氟烟酰胺滴加到上述混合溶液一内，控制温度在25℃，搅拌2h，然后加热至85℃，反应2h直至薄层色谱TLC反应完全；降至室温后再加入160ml的氢氧化钠溶液，继续搅拌30min，过滤，得到固体物质，并控制温度在50℃下，真空干燥2h后即可得到黄色的固体3-氨基-5-氟吡啶15g，产率为87.2%。

  吡啶由于环上氮原子的吸电子作用，一般较难发生亲电取代反应，但吡啶环上的亲核取代反应较容易发生，利用这一性质，以吡啶及其衍生物为原料可制备出多种重要的吡啶化合物[1]。值得注意的是，3-氨基-5-氟吡啶是众多吡啶衍生物中比较知名的中间体。因其具有良好的生物活性，常被用于合成医药和农药的重要原料或中间体，在吡啶类药物的合成上发挥着重要作用。因此，3-氨基-5-氟吡啶在药物合成中的应用将具有重要的参考价值和实际意义[2-3]。

图1 3-氨基-5-氟吡啶的结构式。

合成

图2 3-氨基-5-氟吡啶的合成路线[4]。

将2,6-二氯-5-氟-3-吡啶羧酸(3.00 g, 0.0143 mol)、无水乙酸钠(3.516 g, 0.0429 mol)和10%碳上钯(0.300 g)甲醇(50 mL)的混合物在1大气压氢压力(气球)下加氢18小时。反应通过0.45μ PTFE膜真空过滤，并用甲醇(25 mL)彻底洗涤催化剂。滤液真空旋转蒸发浓缩。用乙酸乙酯(100 mL)和水(30 mL)吸附残渣，用6N盐酸调整水pH为3，分层分离。有机相用水(2 x 30 mL)和盐水(30 mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。这使得标题化合物为白色固体(1.293 g, 64%)。5-氟烟酸，产率(1.293 g, 64%)。将5-氟烟酸(1.00 g, 7.087 mmol)和n -甲基吗啉(0.86 mL, 7.796 mmol)溶于无水1,2-二氯乙烷(30 mL)中，室温下在氮气气氛下搅拌10分钟。然后滴加二苯基叠氮磷(1.68 mL, 7.796 mmol)，在相同的温度下搅拌反应30分钟。然后将反应缓慢加热至75°C，持续20分钟，并在此温度下保持1小时。加入苯甲醇(1.10 mL, 10.63 mmol)和氯化亚铜(20 mg)，反流3小时。然后将反应冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂。用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱硅胶层析纯化得到化合物为灰白色固体(718 mg, 41%)。(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯，收率(718 mg, 41%)。5-氟吡啶-3-基）-氨基甲酸苄酯（716 mg，2.908 mmol）在甲醇（17 mL）中的产物溶液通过真空/氮气吹扫程序脱气（重复三次），用10%钯碳（72 mg）和甲酸铵（917 mg，14.54 mmol）处理，并在氮气气氛下回流加热1.5小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯（80ml）稀释，并通过玻璃烧结圆盘漏斗中的50ml硅胶床（230-400目）真空过滤，用乙酸甲酯（75ml）洗涤。通过真空旋转蒸发浓缩滤液，得到白色结晶固体的目标化合物（283 mg，87%）。3-氨基-5-氟吡啶，产率（283mg，87%）。

应用

3-氨基-5-氟吡啶是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业[5-6]。由于吡啶环具有生物活性，在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域。在医药领域，3-氨基-5-氟吡啶的衍生物是合成治疗十二指肠溃疡药泮托拉唑钠、抗抑郁药SB-243213、治疗妊娠呕吐药维生素B6、支气管扩张药溴地斯的明、治疗慢性阻塞性肺病药吡布特罗、治疗关节炎药吡罗昔康、精神类药帕潘利酮等药物的重要中间体[7-8]。在染料领域，3-氨基-5-氟吡啶主要是作为合成偶氮化合物的偶合剂，4-硝基-2-氨基-1-羟基苯与2-氨基-3-羟基吡啶反应生成吡啶酮类染料[9]。综上所述，3-氨基-5-氟吡啶是重要的工业原料和医药中间体， 其衍生物已经得到了广泛的应用。常山酮的抗癌和预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病的效果还需要进一步临床试验， 三氟啶磺隆除草剂低毒低残留的优点将替代高毒性和高残留的除草剂[10]。3-氨基-5-氟吡啶的合成方法在提高收率等方面仍可以改良，通过新的实验手段，如微波催化法，生物酶催化和使用高效催化剂[11]，实现其低价高量生产，实现绿色合成减少环境污染。