ISRIB

一、作用机制（分子靶点：eIF2B）

1. 靶向 eIF2B（翻译起始因子 2B）

• 不直接抑制 PERK/HRI/GCN2 等上游激酶，不减少 eIF2α 磷酸化。

• 结合 eIF2B 的 βγδε 四聚体，促进其组装为活性十聚体（α₂β₂γ₂δ₂ε₂），显著增强 eIF2B 的鸟苷酸交换因子（GEF）活性。

• 抵消 p‑eIF2α 对 eIF2B 的消耗：恢复 eIF2・GTP 水平，重启全局 mRNA 翻译。

2. 阻断应激颗粒（SG）形成并促其解聚

• 抑制 eIF2α 磷酸化诱导的 SG 组装；快速拆解已形成的 SG，释放 mRNA 重回翻译池。

3. 选择性调控 UPR

• 仅阻断eIF2α‑PERK 分支的 UPR；不影响 ATF6、IRE1‑XBP1 通路，保留基础应激修复能力。

二、主要生物活性（细胞 / 动物模型）

1. 认知增强（健康 / 损伤模型）

• 提升学习与长时记忆： Morris 水迷宫、恐惧条件反射实验中显著增强空间记忆与关联记忆。

• 脑外伤 / 中风后认知修复：改善创伤性脑损伤（TBI）、缺血性脑卒中模型的记忆缺陷与神经功能恢复。

2. 神经退行性疾病保护

• 肌萎缩侧索硬化（ALS）：减少运动神经元死亡、抑制 SG 聚集、延长模型动物存活期。

• 朊病毒病：逆转朊蛋白诱导的 ISR 过度激活，减少神经元凋亡、延长生存期。

• 帕金森病（PD）：缓解内质网应激，保护多巴胺能神经元。

• 脑白质营养不良（VWM）：改善 eIF2B 突变导致的少突胶质细胞成熟障碍，促进髓鞘再生PMC。

3. 代谢与炎症调控

• 糖尿病 / 肥胖：改善胰岛 β 细胞功能、缓解肝脂肪变性、降低炎症因子。

• 肿瘤：在部分模型中抑制增殖、增强化疗敏感性（仍需验证）。

4. 内质网应激相关保护

• 拮抗毒胡萝卜素、衣霉素等诱导的 ER 应激，恢复蛋白稳态、减少细胞凋亡。

三、关键特点

• 高效低毒：nM 级活性，无应激细胞中不干扰正常翻译。

• 血脑屏障通透：口服 / 腹腔注射后脑内浓度高，中枢药效显著。

• 机制独特：不抑制 eIF2α 磷酸化，仅恢复 eIF2B 活性，安全性优于 PERK 抑制剂。