索马鲁肽

简介

索玛鲁肽（semaglutide）是由丹麦诺和诺德公司(NovoNordisk)开发的新一代GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物，索玛鲁肽是基于利拉鲁肽基本结构而开发的长效剂型，其治疗2型糖尿病的效果更好。诺和诺德已完成索玛鲁肽注射剂的6个PhaseIIIa研究，并已于2016年12月5日向美国食品药品监督管理局（FDA）递交了索玛鲁肽每周一次注射剂的新药注册申请，也向欧洲药品管理局（EMA）提交了一份市场营销授权申请（MAA）。另一方面，索玛鲁肽每日一次的口服制剂目前处于临床三期。

结构特点

索马鲁肽与天然GLP-1非常相似，只有两个的结构差异：（１）８位上的丙氨酸氨基酸被ａ－氨基异丁酸取代，这使得分子对DPP-4的降解更具抵抗力；（２）引入的碳链更长，灵活的脂肪链将Ｃ１８脂肪二酸缀合至２６位赖氨酸，从而改善了与白蛋白结合特性，这延长了药物在血浆中的寿命并降低了药物的肾清除率。

作用

索玛鲁肽是基于利拉鲁肽基本结构而开发的长效剂型，其治疗2型糖尿病的效果更好。

制备

采用固液相合成法制备索玛鲁肽。固相合成法制备直链肽Aib8，Arg34GLP-1(7-37)以及脂肪侧链酰化剂，在碱性条件下用合成的脂肪链酰化剂对直链肽Lys26进行修饰，得到索玛鲁肽，并通过时间分辨荧光共振能量转移免疫测定法对自制的样品进行生物活性测定

GLP-1受体激动剂类新药索玛鲁肽（Semeglutide）是一种新型的每周皮下注射一次的GLP-1类似物。索玛鲁肽是由诺和诺德公司研发的1次/w皮下注射的长效GLP-1类似物。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽是的脂肪链更长，疏水性增加，但是索玛鲁肽是经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。诺和诺德的索玛鲁肽吊打DPP-4的西格列汀，和GLP-1鼻祖长效艾塞那肽（应该设计和lilly的trulicity头对头比嘛，欺负早就上市滴）。试验中高剂量索玛降A1C1.6%，降低体重最高6kg。索马鲁肽这项试验在813名2型糖尿病患者中考察了1.0mg索马鲁肽与每周注射一次2.0mg艾塞那肽相比的有效性与安全性，试验周期为56周，患者同时口服1-2种抗糖尿病药物。2017年12月，FDA正式批准诺和诺德（NovoNordisk）研发的一周一次GLP-1降糖药索玛鲁肽上市，商品名为Ozempic。根据临床试验数据显示，与安慰剂，美国默克的Januvia，阿斯利康的Bydureon和赛诺菲的Lantus相比，Ozempic可以降低HbA1c水平。该药物也表现出帮助患者减肥的能力。作为糖尿病领域的领跑者，诺和诺德（NovoNordisk）不但在胰岛素领域三分天下，其开发的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽（Liraglutide，商品名：Victoza），自2009年上市以来，一直占据GLP-1市场的霸主，2016年全球销售额高达32亿美元，可谓硕果累累。利拉鲁肽化合物已经到期，仿制药企们虎视眈眈。为了防患于未然，诺和诺德早已准备了利拉鲁肽的下一代，那就是索玛鲁肽。从结构上看,Semeglutide是GLP-1(7-37)链上8位的Aib取代了Ala，34位的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与Liraglutide相比，Semeglutide的脂肪链更长，疏水性增加，但是Semeglutide经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。据分析，Ozempic有望成为2017年最畅销的药物之一。诺和诺德预测2022年药物销售额达22亿美元。与此同时，诺和诺德正积极开发索玛鲁肽的口服剂型，逐步巩固其在糖尿病领域的统治地位。

生物活性

Semaglutide(Rybelsus,Ozempic,NN9535,OG217SC,NNC0113-0217)是一种长效的胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物，GLP-1receptor的激动剂，具有潜在的2型糖尿病（T2DM）的治疗功效。