RMC-6236

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江苏更新日期：2026-06-03

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生物作用：: 第一步：结合胞内 CypA（亲环蛋白 A）形成二元复合物药物口服入胞后优先结合CypA（Kd≈55 nM），构象改变，露出可锚定 RAS 的嵌合口袋；CypA 是人体广谱高丰度分子伴侣，是药物起效必需 “桥梁蛋白”。第二步：二元复合物抓捕 GTP 活化态 RAS（RAS-ON），形成三元复合物（CypA + 药 + RAS-GTP）只结合 GTP 结合激活型 RAS，不结合 GDP 静息态 RAS；覆盖KRAS/NRAS/HRAS 全突变（G12C/D/V/S/R、G13、Q61 全系）+ 野生型活化 RAS，三元复合物通过空间位阻卡死 RAS 的 SwitchⅠ/Ⅱ 构象区。第三步：阻断 RAS 与下游效应蛋白结合直接封堵RAS-BRAF 结合，体外抑制 RAS-BRAF 相互作用 EC₅₀：28～220 nM，从源头切断 RAS 下游信号起始。

RMC-6236（通用名：Daraxonrasib）

一、核心作用靶点（双靶点三元复合物机制，首创分子胶型泛 RAS 抑制剂）

1. 直接蛋白靶点 1：亲环蛋白 A（CypA，PPIA）

RMC-6236 先非共价结合胞内 CypA，形成药物 - CypA 二元复合物；CypA 是分子伴侣，为结合 RAS 提供结合口袋，是药物发挥作用必需的辅助靶点。

2. 直接蛋白靶点 2：GTP 结合活化态 RAS（RAS (ON)）

靶向：活化 (GTP 结合) KRAS、NRAS、HRAS 全亚型（野生型 + 各类致癌突变），不结合 GDP 非活化 RAS (OFF)，是全球少数直接靶向活化 RAS 的在研药Revolution Medicines：

覆盖全部热点突变：G12X（G12C/D/V/S/A/R）、G13X、Q61X（临床现有 KRAS-G12C 抑制剂仅靶向单一突变、结合非活化 RAS）Revolution Medicines；

结合位点：RAS 蛋白 Switch I/Switch II 构象区；药物 - CypA 复合物嵌入 RAS 口袋，空间封堵 RAS 与下游 RAF 结合，阻断通路激活。

二、下游信号通路靶点（间接抑制）

MAPK/ERK 通路（主通路）：阻断 RAS→BRAF→MEK→ERK 磷酸化，下调 p-ERK（核心药效标志物）；

PI3K/AKT 通路：继发抑制 RAS 介导 PI3K 激活，抑制肿瘤增殖、存活。

三、敏感突变亚型（临床最有效靶点分型）

KRAS：G12D、G12V、G12C、G12S、G12R、G13D、Q61H/L/R（胰腺癌 90% 为 KRAS G12 突变，对本品高度敏感）Revolution Medicines；

NRAS：G12、G13、Q61 全系突变（黑色素瘤高频）；

HRAS：G12、G13、Q61 突变（头颈癌、膀胱癌）。

四、药物特点与临床阶段

作用机制：三元复合物（RMC-6236+CypA + 活化 RAS-GTP）、非共价可逆结合、口服大环分子，区别于共价结合 KRAS-G12C 药物（Sotorasib/Adagrasib）；

研发进度：Revolution Medicines 开发，III 期临床，适应症：RAS 突变胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、NRAS 突变黑色素瘤等实体瘤，获 FDA 胰腺癌突破性疗法认定Revolution Medicines；

体外活性：抑制 RAS-RAF 结合 EC₅₀：28~220 nM；KRAS-G12D 胰腺癌细胞 HPAC 细胞增殖 IC₅₀≈1.2 nM。

仅供科研出口使用

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