化合物 SLU-PP-915

一、核心作用机制

1. 靶点与活性：对 ERRα、ERRβ、ERRγ 均有激动活性，EC50 约 400 nM，为泛 ERR 激动剂；通过结合 ERRs，上调线粒体生物发生、脂肪酸 β- 氧化、氧化磷酸化相关基因（如 PPARGC1A、CPT1B、ACADM 等）的表达。

2. 代谢重编程：驱动心肌、骨骼肌等组织从糖酵解转向脂肪酸氧化，提升 ATP 生成效率，改善能量代谢稳态；同时增强线粒体功能与抗氧化能力，减少活性氧（ROS）积累。

3. 抗炎与抗凋亡：抑制心肌炎症因子（TNF-α、IL-6）释放，减少心肌细胞凋亡，减轻心肌重构。

二、核心药理作用与研究进展

1.  心脏保护与心力衰竭治疗（核心适应症）

• 改善心肌能量代谢：逆转心衰时心肌脂肪酸氧化缺陷，恢复线粒体功能，提升心肌收缩力与耐缺氧能力。

• 减轻心肌重构：抑制心肌肥厚、纤维化，改善心室舒张 / 收缩功能，降低心衰标志物（BNP、ANP）水平。

• 动物实验验证：在压力超负荷 / 缺血再灌注心衰模型中，SLU-PP-915 可显著改善心功能、延长生存期，效果与同系列 SLU-PP-332 相当且更具成药潜力。

2.  代谢疾病调控

• 改善胰岛素抵抗与肥胖：增强骨骼肌、肝脏脂肪酸氧化，减少脂肪堆积，提升胰岛素敏感性，有望用于 2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

• 提升运动耐力：通过增强线粒体氧化代谢，延长运动时间、增加运动距离，减少运动后疲劳与糖原消耗（与 SLU-PP-332 机制一致）。

3.  其他潜在作用

• 神经保护：激活脑内 ERRs，改善神经元线粒体功能，对神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）有潜在保护作用。

• 肌肉萎缩防治：增强骨骼肌能量代谢与蛋白合成，抑制肌纤维萎缩，适用于废用性 / 衰老性肌少症。

三、关键特性与研究提示

• 优势：泛 ERR 激动、口服生物利用度较好、组织分布广（心脏、骨骼肌、肝脏富集）、安全性窗口较宽（动物实验未见明显毒性）。

• 局限：目前仅完成临床前研究，尚未进入人体临床试验；长期使用的代谢紊乱、激素相关副作用（ERRs 与雌激素通路交叉）仍需评估。

• 研发定位：作为代谢性心衰、代谢综合征、运动耐力提升的新型候选药物，是 ERRs 靶向治疗的重要工具分子。