RMC6236 中间体

1. 作用机制

• 与细胞内亲环蛋白 A（CypA）结合形成二元复合物，再与活性态 GTP 结合的 RAS（野生型 / 突变型 KRAS、NRAS、HRAS）形成三元复合物。

• 阻断 RAS 与 RAF 激酶等下游效应蛋白的相互作用，切断 RAS‑RAF‑MEK‑ERK 等促增殖信号通路，抑制 pERK，诱导癌细胞凋亡。

2. 核心生物活性

• 对多种 RAS 变体（含 KRAS G12D 等）的 EC50 值为 28–220 nM；对 KRAS 突变癌细胞系 HPAC（EC50=1.2 nM）、Capan‑2（EC50=1.4 nM）等有强效抑制作用。

• 单药或联合用药可控制 mTOR 活性反弹，抑制肿瘤生长并延长患者无进展生存期（PFS）。

3. 临床应用价值

• 用于 RAS 突变实体瘤（如转移性胰腺癌、结直肠癌、肺癌）的治疗，尤其对经治的 KRAS G12X 突变患者，疾病控制率（DCR）近 90%，中位 PFS 达 8.1–8.5 个月。

• 2025 年获 FDA 突破性疗法认定，处于 Ⅲ 期临床试验阶段（NCT06625320）。

二、RMC6236 合成中间体的作用

1. 药物合成支撑

• 作为关键砌块参与 RMC6236 的多步化学合成，构建其核心母核（如含氮杂环、CypA 结合片段）与活性侧链，保障分子结构精准合成与高纯度。

2. 研发与质控用途

• 用于工艺优化（如路线筛选、收率提升）、杂质对照品制备（定位合成杂质）及分析方法开发（如 HPLC 纯度检测、结构确证）。

3. 衍生化与扩展应用

• 可用于结构修饰，开发 RMC6236 类似物（如 RMC‑7977），优化药效、选择性与药代动力学性质，适配不同突变亚型或联合用药需求。

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