BTRX-335140

一、核心作用机制

• 靶点：强效、选择性拮抗κ- 阿片受体（KOR），对 KOR 的 IC₅₀为0.8 nM，对 μOR（110 nM）和 δOR（6500 nM）的亲和力极低，脱靶风险小。

• 原理：KOR 激活会抑制多巴胺、5 - 羟色胺等神经递质释放，引发快感缺失、焦虑、抑郁、应激反应。Navacaprant 通过阻断 KOR，恢复奖赏回路功能、减轻负性情绪、改善应激耐受。

• 优势：非单胺机制，与 SSRI/SNRI 等传统抗抑郁药作用通路完全不同，有望解决单胺类药物起效慢、对快感缺失疗效不佳的问题。

二、主要临床应用（在研）

1. 重度抑郁症（MDD，核心适应症）

• 作用：快速改善抑郁核心症状（情绪低落、快感缺失、疲劳、自杀意念），尤其针对难治性 / 应激相关抑郁。

• 临床进展：

• 已完成 II 期研究，显示快速起效（1 周内改善症状），对快感缺失疗效显著。

• 正在开展两项 III 期注册研究（KOASTAL-2、KOASTAL-3），评估长期疗效与安全性。

2. 其他潜在适应症（临床前 / 早期）

• 物质使用障碍：阻断 KOR 可减轻成瘾行为、戒断反应、药物渴求。

• 焦虑障碍：缓解慢性焦虑、创伤后应激障碍（PTSD） 症状。

• 慢性疼痛：调节疼痛与情绪的中枢通路，改善痛觉过敏与情绪性疼痛。

三、核心特点

• 高选择性：对 KOR 的选择性是 μOR 的137 倍、δOR 的8125 倍，避免 μOR 拮抗带来的阿片类戒断、呼吸抑制等副作用。

• 口服给药：生物利用度良好，可穿透血脑屏障，中枢暴露充分。

• 快速起效：临床前与早期临床显示1-2 周即可显著改善抑郁症状，优于传统抗抑郁药（4-6 周起效）。

四、安全性

• 常见不良反应：头痛、恶心、头晕、失眠，多为轻中度，耐受性良好。

• 无阿片类药物依赖、呼吸抑制、便秘等典型副作用。