8-Azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid, 8-methyl-3-(4-methylphenyl)-, (1R,2S,3S,5S)-

一、核心作用（医药 / 合成）

1. 多巴胺转运体（DAT）配体 / 抑制剂（核心药理方向）

• 属于可卡因类似物（苯基托烷类），(1R,2S,3S,5S) 构型是DAT 高亲和力、高选择性的关键。

• 作用机制：竞争性抑制 DAT，阻断突触前膜对多巴胺的再摄取，提升突触间隙多巴胺浓度，产生中枢兴奋、奖赏、运动激活效应。

• 应用方向：

• 可卡因成瘾治疗：作为DAT 选择性拮抗剂 / 部分激动剂，用于戒断、防复吸药物研发。

• 神经精神疾病：注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、帕金森病的潜在治疗候选物。

• 分子影像学：其衍生物（如碘代、氟代）可作为PET/SPECT 显像剂，用于脑内 DAT 密度、功能成像（如诊断帕金森病、药物滥用监测）NCBI。

2. 手性药物中间体（合成核心）

• 提供刚性、多手性中心（1R,2S,3S,5S）的托烷母核，是构建复杂 CNS 药物的关键砌块。

• 羧基（-COOH）与N - 甲基提供偶联、成盐、修饰位点，可衍生为酯、酰胺、盐等，优化药代、选择性、毒性。

• 用于托烷类生物碱全合成（如可卡因、阿托品类似物）与先导化合物优化。

3. 药理学研究工具

• 作为DAT 特异性探针，用于体外结合实验、体内动物模型，研究多巴胺系统功能、药物作用机制、成瘾病理。

二、结构与活性关系（SAR）

• 母核：8 - 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷（托烷），刚性骨架保障受体结合特异性。

• N - 甲基：DAT 高亲和力必需基团，增强中枢穿透性。

• 3 - 位对甲苯基：疏水 /π-π 作用，决定DAT 选择性（优于苯环、卤代苯）。

• 2 - 位羧酸：氢键作用位点，稳定受体 - 配体复合物；可修饰为甲酯（如 WIN 35065-2），提升脂溶性与中枢活性。

• 构型：(1R,2S,3S,5S)为活性优势构型，对映体活性显著降低。

三、非直接作用说明

• 无临床用药：仅为研发中间体 / 工具化合物，未获批上市，不直接用于人体。

• 安全性：中枢兴奋、成瘾潜力，仅限实验室 / 临床前研究，严格管控。

四、典型应用场景

1. DAT 显像剂合成：制备¹²³I/¹⁸F 标记衍生物，用于帕金森病、ADHD、成瘾的脑成像NCBI。

2. 成瘾药物研发：作为DAT 选择性配体，开发可卡因、甲基苯丙胺成瘾的治疗药物。

3. 神经药理学研究：工具化合物，研究多巴胺转运、奖赏回路、精神药物作用机制。