人源抗菌肽LL37

一、核心药理 / 生理作用与机制

1. 广谱抗菌作用（核心固有免疫功能）

• 抗细菌：阳离子多肽通过静电作用结合带负电的细菌细胞膜（含磷脂酰甘油、脂多糖 LPS），两亲性结构插入膜双层形成孔道 / 膜破裂，导致胞内物质外泄、菌体死亡；同时可结合细菌 DNA/RNA，抑制核酸复制与蛋白合成，双重杀伤。

• 革兰氏阳性菌（金葡菌、链球菌）：直接破坏肽聚糖外膜，效果显著；

• 革兰氏阴性菌（大肠杆菌、铜绿假单胞菌）：先中和 LPS（内毒素），再破坏内膜，同时降低内毒素介导的炎症反应。

• 抗真菌：结合真菌细胞膜的麦角固醇，破坏膜完整性，抑制白念珠菌、曲霉菌的孢子萌发与菌丝生长，对真菌生物膜也有清除作用。

• 抗病毒：非包膜病毒（腺病毒、HPV、诺如病毒）：结合病毒衣壳蛋白，阻断病毒与宿主细胞受体结合；包膜病毒（HIV、流感病毒、新冠病毒）：破坏病毒包膜，同时抑制病毒进入细胞后的复制过程；还可上调宿主细胞抗病毒因子（如 IFN-β），增强细胞自主抗病毒能力。

2. 多重免疫调节作用（连接固有免疫与适应性免疫）

• 抗炎作用：中和细菌 LPS、真菌甘露聚糖等病原相关分子模式（PAMP），阻断 PAMP 与宿主 TLR4 等受体结合，抑制 NF-κB 通路活化，减少 TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎因子释放，缓解脓毒症、急性炎症反应（如急性肺损伤、肠炎）。

• 促炎 / 免疫募集：低浓度下可趋化中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T 细胞至感染 / 损伤部位，通过结合趋化因子受体（CXCR2、FPRL1）实现免疫细胞募集，增强局部抗感染能力。

• 调节树突状细胞（DC）功能：促进 DC 成熟与抗原提呈，启动 CD4⁺/CD8⁺T 细胞活化，连接固有免疫与适应性免疫，形成长期抗感染免疫记忆。

• 抑制免疫抑制微环境：下调肿瘤 / 感染部位的调节性 T 细胞（Treg）与髓系抑制性细胞（MDSC）功能，恢复效应 T 细胞的杀伤活性，为抗感染、抗肿瘤提供免疫基础。

3. 组织修复与再生作用

• 上皮细胞 / 内皮细胞调控：促进角质形成细胞、皮肤成纤维细胞、血管内皮细胞的增殖与迁移，加速创面上皮化、肉芽组织形成与血管新生（促血管生成），缩短创面愈合时间。

• 调节细胞外基质（ECM）：促进成纤维细胞合成胶原蛋白、纤连蛋白，同时抑制基质金属蛋白酶（MMP）的过度表达，维持 ECM 的合成与降解平衡，避免创面过度纤维化（疤痕形成）。

• 清除损伤细胞：介导凋亡的损伤细胞 / 中性粒细胞的吞噬清除（胞葬作用），减少凋亡细胞释放的促炎因子，为组织修复营造温和的微环境。

4. 其他生理 / 潜在药理作用

• 抗生物膜：可渗透细菌 / 真菌生物膜的胞外基质，破坏生物膜内菌体的膜结构，同时抑制生物膜的形成，解决临床中生物膜介导的慢性感染（如慢性伤口、牙周炎、肺部感染）。

• 抗肿瘤潜力：对多种肿瘤细胞（肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤）有直接杀伤作用：通过静电作用结合肿瘤细胞（膜表面负电荷多于正常细胞），破坏膜完整性；同时抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，还可抑制肿瘤血管新生、调节肿瘤免疫微环境，是抗肿瘤多肽药物的重要先导分子。

• 维持黏膜屏障完整性：在肠道、呼吸道黏膜表面形成 “多肽屏障”，既抑制病原体黏附，又促进黏膜上皮细胞的紧密连接，减少病原体跨黏膜入侵，预防肠道菌群紊乱、呼吸道感染。

二、主要生理分布与表达调控

1. 主要表达细胞：中性粒细胞（胞内颗粒中储存，激活后释放）、皮肤角质形成细胞、呼吸道 / 消化道上皮细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞；

2. 分布部位：皮肤、口腔、咽喉、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道等黏膜屏障部位，以及血液、创面渗出液中；

3. 表达上调因素：病原体感染（细菌 / 真菌 / 病毒）、组织损伤、炎症因子（IL-1β、TNF-α）、维生素 D3（关键调控因子，VD3 可显著上调上皮细胞 LL37 表达）。

三、临床意义与应用研究方向

1. 生理意义

• 皮肤黏膜反复感染（如特应性皮炎、银屑病、复发性口腔溃疡）：患者皮肤 / 黏膜 LL37 表达显著降低，抗感染能力下降；

• 慢性炎症疾病（如炎症性肠病、类风湿关节炎）：LL37 表达失衡，炎症调控功能异常；

• 感染性疾病（如脓毒症、慢性伤口感染）：LL37 被过度消耗，无法有效中和内毒素、清除病原体。

2. 临床应用研究（核心研发方向）

• 新型抗感染药物：用于治疗多重耐药菌感染（MRSA、耐碳青霉烯菌）、慢性伤口感染、口腔 / 牙周感染、真菌性角膜炎，替代传统抗生素解决耐药问题；

• 创面修复制剂：制备成凝胶、喷雾、敷料，用于烧伤、糖尿病足、压疮等难愈性创面的愈合，加速上皮化与血管新生；

• 抗炎 / 抗脓毒症药物：中和内毒素，抑制过度炎症反应，用于脓毒症、急性肺损伤、急性胰腺炎的治疗；

• 抗肿瘤多肽药物：基于 LL37 的结构改造（如优化阳离子、两亲性），研发高选择性的抗肿瘤多肽，靶向杀伤肿瘤细胞且不损伤正常细胞；

• 黏膜屏障保护剂：用于肠道、呼吸道黏膜损伤的保护，预防放化疗后黏膜溃疡、肠道菌群紊乱。

3. 化妆品 / 护肤品应用

四、关键特性与注意事项

1. 结构特性：阳离子（等电点～10.9）、两亲性 α- 螺旋结构，是其抗菌、膜结合的结构基础；pH 5.0-8.0、生理盐浓度下活性稳定，适配人体生理环境；

2. 安全性：人体内源性多肽，生物相容性好，无明显毒副作用，不易引起免疫排斥；外用 / 局部给药安全性高，系统给药需优化剂型（防止被蛋白酶降解）；

3. 稳定性：易被体内蛋白酶（如胰蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶）降解，临床应用需进行结构改造（如氨基酸修饰、环化）或制备成缓释剂型，提升半衰期；

4. 给药方式：目前以局部给药（凝胶、喷雾、敷料、滴眼液）为主，系统给药（注射）仍在研发中，需解决蛋白酶降解、靶向性问题。