赛乐西帕杂质25

赛乐西帕杂质25

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• 赛乐西帕杂质 25（产品编号：S018025）

• 1. 产品信息

• 产品编号：S018025

• 英文名：Selexipag Impurity 25

• 英文别名：2-(4-((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(ethyl) amino) butoxy)-N-(methylsulfonyl) acetamide（注：核心结构含 5,6 - 二苯基吡嗪母核、N - 乙基 - N - 吡嗪基丁氧基链及 N - 甲磺酰基乙酰胺片段，是司来帕格（前列环素受体激动剂）合成中氨基烷基化或磺酰化反应偏差生成的杂质，区别于司来帕格的特定侧链取代结构）

• CAS 号：无

• 分子式：C25H30N4O4S

• 分子量：482.60

• 2. 优势

• 结构专属与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS/MS 双重验证，明确含二苯基吡嗪母核、乙氨基、丁氧基及甲磺酰基特征结构，与司来帕格主峰（侧链取代差异）差异显著，可作为氨基 / 磺酰化副反应杂质的专属对照，避免与其他杂质（如去苯基司来帕格、脱磺酰基杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配心血管药物检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，吡嗪环、酰胺键及醚键连接稳定，无明显水解或氧化分解；甲磺酰基不易脱落，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配司来帕格原料药及片剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子兼具极性酰胺基、磺酰基（提升水溶性）与疏水二苯基、烷基（增强有机溶解性），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过反相 HPLC（如 C18 柱），以乙腈 - 磷酸盐缓冲液梯度洗脱，能与司来帕格主峰及制剂辅料（如微晶纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足杂质常规监控需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于司来帕格原料药及片剂的质量控制，重点监测氨基烷基化 / 磺酰化副反应杂质含量 —— 作为前列环素受体激动剂（治疗肺动脉高压），司来帕格需符合药品监管对杂质的限量要求，该杂质无前列环素受体激动活性，精准检测可避免因超标影响药效或增加不良反应风险（如头痛、腹泻）。

• 合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如司来帕格合成中 “5,6 - 二苯基吡嗪氨基乙基化” 步骤乙胺过量、丁氧基链构建时醚键连接偏差、“N - 甲磺酰基乙酰胺化” 反应选择性不足等问题，通过控制氨基化试剂用量、优化醚键反应条件、选用高选择性磺酰化催化剂，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.1-50 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对片剂辅料干扰，可选择 254 nm（吡嗪母核特征吸收）为检测波长，或用 LC-MS/MS 监测分子离子峰 m/z 483.2（[M+H]+）及特征碎片 m/z 327.1（失去甲磺酰基乙酰胺片段），提升检测特异性。

• 4. 背景描述

• 司来帕格是口服前列环素受体激动剂，通过激活血管平滑肌细胞上的前列环素受体，舒张肺动脉血管，降低肺动脉压力，临床用于治疗成人特发性或遗传性肺动脉高压，也用于结缔组织病相关肺动脉高压，用药人群需长期服药以维持病情稳定，对药物杂质的耐受性极低。
• 司来帕格杂质 25 是司来帕格合成中多步反应副产物的典型代表：司来帕格的合成需经 “吡嗪环构建 - 氨基烷基化 - 醚键连接 - 磺酰化” 多步关键反应，其中氨基乙基化步骤若乙胺过量，易导致吡嗪环氨基过度取代；丁氧基链与乙酰胺片段连接时若反应条件失控，可能形成非目标醚键结构；最终生成含特定侧链的杂质，且该杂质与司来帕格理化性质相似，常规精制难以完全去除。
• 由于肺动脉高压治疗药物的安全性要求极高，杂质的存在可能影响药效稳定性或诱发额外不良反应，因此对该杂质的研究与控制，是保障司来帕格用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）对心血管药物杂质控制要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18），以乙腈 - 0.05 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 6.5）梯度洗脱，检测波长 254 nm，30 分钟内可实现杂质与司来帕格主峰分离，定量限（LOQ）达 0.05 μg/mL，满足 “杂质限量＜0.5%” 的常规要求；痕量分析可用 UPLC-MS/MS，监测 m/z 483.2→327.1→259.0 多级离子，灵敏度提升至 ng 级，规避其他吡嗪类杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，杂质生成与 “氨基乙基化试剂用量” 及 “醚键连接反应选择性” 直接相关 —— 乙胺摩尔比超过理论值 1.2 倍时，杂质生成量显著增加；醚键反应温度＞70℃或催化剂（如碳酸钾）用量过多，会加剧非目标醚键形成；工艺优化方向已明确为 “精准控制乙胺用量（摩尔比 1.0-1.1）、中温醚键反应（50-60℃）、选用弱碱性催化剂”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质无急性毒性，对前列环素受体无激动活性，长期高剂量暴露无明显器官损伤；目前，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在司来帕格质量标准修订中，正逐步将其列为需监控的特定杂质，建议限量＜0.5%，现有研究数据为标准制定与检测方法验证提供核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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