磷霉素非对映体杂质1

磷霉素非对映体杂质1；

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• 磷霉素非对映异构体杂质 1（产品编号：F042001）

• 1. 产品信息

• 产品编号：F042001

• 英文名：Fosfomycin Diastereomer Impurity 1

• 英文别名：((2S,3S)-3-methyloxiran-2-yl) phosphonic acid（注：英文别名中 “438210-39-0” 为非有效 CAS 号，核心结构为 (2S,3S) 构型的 3 - 甲基环氧乙烷 - 2 - 基膦酸，含环氧环与膦酸基，是磷霉素（广谱抗生素）合成中因手性控制偏差生成的非对映异构体杂质，区别于磷霉素的 (2R,3S) 活性构型）

• CAS 号：27357-50-2

• 分子式：C3H7O4P

• 分子量：138.06

• 2. 优势

• 手性构型专属与纯度双优：纯度经手性 HPLC 与 31P-NMR 双重验证，明确含 (2S,3S) 非对映异构体构型、环氧环及膦酸基特征结构，与磷霉素主峰（(2R,3S) 活性构型）差异显著，可作为手性杂质的专属对照，避免与其他杂质（如膦酸酯衍生物、去甲基杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配抗生素检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，环氧环结构稳定，无明显开环风险；膦酸基不易发生酯化或脱质子反应，手性构型无消旋现象，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配磷霉素原料药及注射剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子含强极性膦酸基（易溶于水、甲醇），也可溶于乙腈 - 水混合溶剂；通过手性 HPLC（如 Chiralpak ZWIX (+) 柱），以磷酸盐缓冲液 - 乙腈梯度洗脱，能与磷霉素主峰及制剂辅料（如氯化钠、注射用水中的微量杂质）实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足手性杂质常规监控需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于磷霉素原料药及注射剂的质量控制，重点监测 (2S,3S) 非对映异构体杂质含量 —— 作为广谱抗生素（治疗革兰氏阳性菌与阴性菌感染），磷霉素的抗菌活性依赖 (2R,3S) 特定手性构型，该非对映异构体无抗菌活性，精准检测可避免因杂质超标降低药效（稀释活性成分浓度）或增加肾脏代谢负担（尤其针对儿童、老年人患者）。

• 合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如磷霉素合成中 “环氧丙烷环化反应” 手性催化剂选择性不足、反应温度过高（＞50℃）导致构型翻转、原料中手性杂质残留等问题，通过优化催化剂种类（如选用 chiral salen-Co (Ⅲ) 催化剂）、控制反应温度（30-40℃）、增加手性精制步骤，减少该非对映异构体的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于手性 HPLC 或 LC-MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.1-20 μg/mL）、回收率（95%-105%）及手性分离度（Rs＞1.5）—— 针对注射剂中离子干扰，可通过 31P-NMR（化学位移 δ 18.2 ppm，区别于磷霉素的 δ 17.5 ppm）实现定性定量，提升检测特异性。

• 4. 背景描述

• 磷霉素是一种新型广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成的早期阶段（干扰 MurA 酶活性）发挥抗菌作用，临床用于治疗泌尿系统感染、皮肤软组织感染及败血症，因肾毒性低、耐药性风险小，广泛应用于儿童、老年人及肝肾功能不全患者，需严格控制手性杂质以保障药效与安全性。
• 磷霉素非对映异构体杂质 1 是磷霉素合成中手性控制相关的关键杂质：磷霉素的核心结构为 (2R,3S)-3 - 甲基环氧乙烷 - 2 - 基膦酸，合成需通过 “膦酸化 - 环氧环化” 两步关键反应，其中环氧环化步骤若手性催化剂选择性不足，易生成 (2S,3S) 非对映异构体；此外，原料 “2 - 羟基丙基膦酸” 若含手性杂质，也会导致终产品中该异构体含量升高。
• 由于非对映异构体无抗菌活性，且与磷霉素的理化性质相似（难以通过常规精制去除），其残留会直接降低药品有效成分浓度，影响感染治疗效果。因此，对该手性杂质的研究与控制，是保障磷霉素用药有效性、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）对手性抗生素杂质控制要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为手性 HPLC-UV，采用 Chiralpak ZWIX (+) 手性柱，以 0.05 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 3.0）- 乙腈（95:5）为流动相，检测波长 210 nm（膦酸基特征吸收），可实现 (2S,3S) 与 (2R,3S) 构型的基线分离，定量限（LOQ）达 0.05 μg/mL，满足 “手性杂质限量＜0.5%” 的常规要求；对于痕量分析，LC-MS/MS 技术可通过监测 m/z 139.0（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 93.0（失去环氧环片段），进一步提升灵敏度至 ng 级，有效规避其他膦酸类杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成主要与 “环氧环化反应的手性选择性” 相关 —— 手性催化剂的配体结构（如 salen 配体的取代基位阻）、反应温度及溶剂极性是关键影响因素：配体位阻越小、温度越高（＞50℃）、溶剂极性越强（如甲醇），非对映异构体生成量越多；而使用大位阻 salen-Co (Ⅲ) 催化剂、在弱极性溶剂（如二氯甲烷）中于 30-40℃反应，可将非对映异构体含量控制在 0.1% 以下。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该非对映异构体无急性毒性，对细菌 MurA 酶无抑制活性（无抗菌作用），长期高剂量暴露无明显器官损伤；目前，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）已在磷霉素质量标准中明确该手性杂质的监控要求，建议限量为＜0.5%，FDA 在磷霉素注射剂的质量指南中也将其列为需重点关注的手性杂质，现有研究数据为限量设定与手性检测方法验证提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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