N-亚硝基加替沙星；
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产品编号：N031113
英文名：N-Nitroso Gatifloxacin
英文别名：1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methyl-4-nitrosopiperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid（注：核心结构为氟喹诺酮母核（1,4 - 二氢 - 4 - 氧代喹啉 - 3 - 羧酸），含环丙基、6 - 氟、8 - 甲氧基及 3 - 甲基 - 4 - 亚硝基哌嗪取代基，是加替沙星（氟喹诺酮类抗菌药）合成或储存中生成的亚硝胺类杂质，区别于加替沙星的 3 - 甲基哌嗪（无亚硝基）结构）
CAS 号：无
分子式：C19H21FN4O5
分子量：404.39
结构专属与纯度可靠：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含氟喹诺酮母核、亚硝基（-N-NO）、单氟（1 个 F 原子）、甲氧基及甲基哌嗪特征结构，与加替沙星主峰（含 3 - 甲基哌嗪，无亚硝基）差异显著，可作为亚硝胺类杂质的专属对照，避免与其他杂质（如去甲基加替沙星、无氟喹诺酮类似物）交叉干扰，确保定性定量结果精准。
稳定性适配氟喹诺酮类检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，氟喹诺酮母核的碳 - 碳键、碳 - 氟键连接牢固，羧基（-COOH）无明显脱羧风险，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配加替沙星原料药及片剂的痕量杂质监控需求。
溶解性与分离性能优异：分子兼具极性亚硝基、羧基及酮基（提升水溶性）、疏水环丙基与喹啉母核（增强有机溶解性），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC），以 C18 柱与乙腈 - 磷酸水梯度洗脱，能与加替沙星主峰及制剂辅料（如乳糖、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足亚硝胺类痕量杂质监控要求。
核心杂质监控场景：用于加替沙星原料药及片剂的质量控制，重点监测亚硝胺类杂质含量 —— 作为氟喹诺酮类广谱抗菌药（治疗呼吸道感染、泌尿系统感染），加替沙星需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加长期用药患者的致癌隐患或肌腱损伤风险叠加）。
工艺优化与源头控制：辅助排查杂质生成源头，例如加替沙星合成中 “7-(3 - 甲基哌嗪 - 1 - 基)- 氟喹诺酮中间体” 与亚硝化试剂（如亚硝酸钠）接触、生产过程中酸性环境（如 pH＜5）诱发亚硝化反应、储存中包装密封性不足接触空气等问题，通过调整工艺 pH（控制在中性偏碱）、选用无亚硝胺风险辅料、采用避光密封包装，减少该杂质的生成量。
检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对片剂中辅料的基质干扰，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 405.2→320.1 的特征离子对，对应亚硝基 - 哌嗪片段），实现 0.0001% 限量标准下的精准定量，满足氟喹诺酮类抗菌药杂质分析的严格要求。
加替沙星是一种广谱氟喹诺酮类抗菌药，通过抑制细菌 DNA 旋转酶与拓扑异构酶 Ⅳ，阻断细菌 DNA 复制，临床用于治疗敏感菌所致的慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、单纯性尿路感染等感染性疾病，用药人群涵盖成人与儿童（需严格控制剂量），对药物杂质的耐受性低。
N - 亚硝基加替沙星是加替沙星合成或储存过程中生成的典型亚硝胺类杂质：加替沙星的合成需在氟喹诺酮母核 7 位引入 3 - 甲基哌嗪基团，若该中间体在酸性条件下与亚硝化试剂（如生产中的亚硝酸酯、环境中的亚硝酸盐）接触，哌嗪环 4 位氮原子易被亚硝基取代形成 - N-NO 结构；此外，加替沙星制剂长期储存于高温、光照环境，也可能诱发药物分子中的哌嗪环转化为亚硝胺杂质。
由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与长期致癌风险，且氟喹诺酮类药物本身存在肌腱炎、QT 间期延长等不良反应风险，杂质的存在会显著放大用药安全隐患。因此，对该亚硝胺杂质的研究与控制，是保障氟喹诺酮类抗菌药用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。
检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，采用极性改性 C18 色谱柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3），以 0.1% 甲酸水 - 乙腈为流动相进行梯度洗脱，可在 10 分钟内实现杂质与加替沙星主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 405.2（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 320.1（失去亚硝基 - 甲基哌嗪片段后的氟喹诺酮母核），检出限可达 0.0008 μg/mL，远优于传统 HPLC-UV（检出限＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的严格监管要求。
生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “哌嗪环氮原子供体（加替沙星中间体或药物分子）+ 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如生产中的三氟乙酸体系、储存中的微量水分与二氧化碳形成的弱酸性环境）会促进亚硝化试剂转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与哌嗪环氮原子发生亲电取代反应形成亚硝基；且反应速率随温度升高（＞30℃）与亚硝化试剂浓度增加而加快。基于此，工艺优化方向已明确为：采用弱碱性反应体系（如用三乙胺调节 pH 至 7-8）、使用高纯度无亚硝酸盐原料、对制剂采用避光防潮包装并控制储存温度（15-25℃）。
安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），长期动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏、肾脏肿瘤；目前，FDA 已将其列为加替沙星需重点监控的亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在加替沙星质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量要求（拟设定为＜0.0001%），现有研究数据为标准制定提供了核心毒理学与分析学支撑。
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